МЕЖПОЛУШАРНАЯ ДЕЗИНТЕГРАЦИЯ И СТРЕСС ПРИ НОРМАЛЬНОМ СТАРЕНИИ И БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА
Н.В. Пономарева, А.А. Митрофанов, Л.В. Андросова, О.А. Павлова
ГУ НЦ неврологии РАМН, ГУ НЦПЗ РАМН, Москва,
e-mail: ponomare@yandex.ru
Изменения межполушарного взаимодействия в старческом возрасте связаны со структурными и функциональными нарушениями в комиссуральных системах, важнейшей из которых является мозолистое тело, а также с компенсаторными пластическими перестройками, происходящими параллельно с потерей нейронов. Межполушарная дезинтеграции играет существенную роль в изменении когнитивных функций при старении, влияет на развитие нервно-психической патологии, сказывается на продолжительности жизни (В.Ф. Фокин с соавт, 1997; Р.Н. Коновалов, 2007). Изменения межполушарной асимметрии и межполушарного взаимодействия при старении отражаются в снижении межполушарных различий спектральной мощности и уменьшении межполушарной когерентности ритмов ЭЭГ, в особенности, альфа-активности (M. Kikuchi et al 2000; Н.В. Пономарева, 2003).
Нейродегенеративный процесс при болезни Альцгеймера (БА) ведет к нарушению синаптических контактов в широких областях ассоциативной коры и ряда подкорковых структур, являясь основной причиной тотального слабоумия. У больных БА снижено межполушарное взаимодействие, что отражается в уменьшении межполушарной когерентности ритмов ЭЭГ (Y. Wada et al., 1998). Показано, что при БА снижение межполушарной когерентности в альфа-диапазоне коррелирует с повреждением мозолистого тела (O. Pogarell et al., 2005).
Изменения гормонального баланса при нормальном старении и БА могут влиять на межполушарные отношения, однако действие этого фактора остается мало изученным. При нормальном старении и, особенно, при БА изменяется активность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (ГГНС), что может приводить к повышению уровня гормонов стресса глюкокортикоидов и, в частности, кортизола (G. Gottfries, 1995; G. Murialdo et al., 2000). Это предопределяет стрессовый режим работы мозга даже в отсутствии стрессоров (В.М. Дильман, 1987). Глюкокортикоиды взаимодействуют с белками теплового шока Hsp90, входящими с состав их рецепторного комплекса (A. Furay et al., 2006). Универсальная роль этих белков в жизнедеятельности клетки определяется тем, что они являются шаперонами, облегчающими укладку, сборку и деградацию других белков (С.Н. Иллариошкин, 2002). Известно, что глюкокортикоиды в повышенных концентрациях оказывают повреждающее действие на мозг, неблагоприятно сказываются на функциональной активности мозга при нормальном старении и БА (B. McEwen, R. Sapolsky, 1995; Н.В. Пономарева с соавт., 1999), однако как влияет повышение этих гормонов на межполушарное взаимодействие остается неизученным. Результаты психологических исследований свидетельствуют о межполушарной дезинтеграции при стрессе (J. Parker et al., 1999), и можно предположить, что это связано с влиянием гормонов стресса на функциональную активность мозга. Целью настоящей работы являлось исследование зависимости между уровнем гормона стресса кортизола и изменением межполушарного взаимодействия по данным когерентности ЭЭГ при нормальном старении и БА.
Методика
Обследовано 89 здоровых испытуемых среднего возраста, пожилого и старческого возраста, из них 17 мужчин и 72 женщины, а также 50 больных БА (35 женщин и 15 мужчин) в возрасте 65,2 + 0,9 лет. Все испытуемые проходили стандартное тестирование функциональной межполушарной асимметрии и для исследования отбирали только правшей. Диагноз БА был поставлен в соответствии с критериями МКБ-10 сотрудниками отдела по изучению БА и ассоциированных с ней расстройств НЦПЗ РАМН (руководитель проф. С.И. Гаврилова). У здоровых испытуемых при неврологическом обследовании отклонений от нормы не отмечалось. В анамнезе у них не было черепно-мозговых травм, психических или неврологических заболеваний.
В зависимости от возраста (до или после 60 лет) здоровые испытуемые были разделены на две группы. В группу среднего возраста входили 63 человека, из них 11 мужчин и 52 женщины, средний возраст 46,9 + 1,0 лет, а в группу пожилого и старческого возраста - 26 человек из них 6 мужчин и 20 женщин, средний возраст 71,2 + 1,7 лет. Кроме того, была сформирована группа здоровых испытуемых, соответствующая по возрасту больным БА (49 человек в возрасте 63,9 + 1,5 лет).
ЭЭГ регистрировали при закрытых глазах испытуемых в состоянии спокойного бодрствования на электроэнцефалографе фирмы Nihon Kohden (Япония). 16 электродов располагали на голове в соответствии с международной схемой 10-20. В качестве референтного использовали объединенный ушной электрод. Сопротивление в областях регистрации не превышало 10 кОм. 180 с ЭЭГ покоя записывали на твердый диск компьютера с частотой дискретизации 128 Гц. ЭЭГ просматривали и удаляли периоды артефактов. Для спектрального анализа использовали последний фрагмент длительностью 60 с свободной от артефактов ЭЭГ.
С помощью быстрого преобразования Фурье обрабатывали 60 с свободной от артефактов ЭЭГ (эпоха анализа 4 с) и находили когерентность для основных частотных диапазонов ЭЭГ (дельта-, тета-, альфа-, бета1 в соответствии с формулой Kxy = |Cxy|2/(CxxCyy), где Сx и Су - величины кросс-спектров мощности в областях регистрации.
У 23 здоровых испытуемых пожилого возраста (65,7 + 2,1 года) и 30 больных БА (средний возраст 67,3 + 1,3 года) определяли содержание кортизола в сыворотке радиоиммунологическим методом с использованием кортизола, меченного J125 и преципитирующего реагента с помощью счетчика гамма-излучения "Gamma-4000" (Beckman). Гематоэнцефалический барьер проницаем для глюкокортикоидов, и при увеличении уровня этих гормонов в крови в крови наблюдается соответствующая динамика в мозге (W. Pardridge, L. Mietus, 1979).
Достоверность различий когерентности и кортизола в группах оценивали с помощью однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA). По результатам теста Shapiro-Wilk анализируемые характеристики имели нормальное распределение.
Результаты
При старении межполушарная когерентность всех частотных диапазонов ЭЭГ снижалась (рис.1).
Рис. 1. Различия межполушарной когерентности ЭЭГ у здоровых людей в пожилом и старческом и в среднем возрасте.
Линии соответствуют показателям когерентности, имеющим достоверно более низкие значения в пожилом и старческом возрасте по сравнению со средним возрастом
У здоровых испытуемых позднего возраста уровень кортизола в крови составил 397,5 + 30,7 нмоль/л, корреляции между возрастом и уровнем кортизола не отмечалось. У испытуемых с высоким уровнем кортизола (выше среднего в этой группе) межполушарная когерентность альфа-активности была достоверно меньше, чем у лиц с низким уровнем кортизола (ниже среднего в группе) (рис. 2).
Рис. 2. Различия между межполушарной когерентностью ЭЭГ при высоком и низком уровне кортизола у здоровых людей пожилого и старческого возраста.
Линии соответствуют показателям когерентности, имеющим достоверно более низкие значения при высоком уровне кортизола по сравнению с низким его уровнем.
При БА межполушарная когерентность в дельта-диапазоне была снижена по сравнению с возрастной нормой. В тета- альфа- и бета-диапазонах в большинстве областей наблюдалось снижение когерентности, и лишь в задних отделах мозга величина когерентности могла как снижаться, так и повышаться (рис. 3).
Рис. 3. Различия между межполушарной когерентностью ЭЭГ у больных БА и возрастной нормой
Линии соответствуют показателям когерентности, имеющим достоверно более низкие (сплошные линии) или высокие (пунктир) значения при БА по сравнению с нормой
При БА содержание кортизола в сыворотке составляло 512,7 + 39,9 нмоль/л, по сравнению с нормой этот показатель был повышен (p=0,04). У больных БА с высоким уровнем кортизола (выше среднего в группе больных БА) когерентность ЭЭГ в дельта-, тета-, и альфа- диапазонах была снижена по сравнению с пациентами, у которых уровень кортизола был меньше среднего в этой группе (рис.4).
Рис. 4. Различия между межполушарной когерентностью ЭЭГ у больных БА с высоким и низким уровнем кортизола.
Линии соответствуют показателям когерентности, имеющим достоверно более низкие значения у больных БА с высоким уровнем кортизола по сравнению с пациентами, у которых уровень кортизола был ниже среднего в этой группе
Обсуждение результатов
Полученные результаты свидетельствуют, что снижение когерентности ЭЭГ, наблюдающееся при нормальном старении и БА, усиливается в случаях повышения уровня гормона стресса кортизола. Данные о снижении когерентности основных частотных диапазонов ЭЭГ у здоровых людей пожилого и старческого возраста по сравнению с нормой для среднего возраста соответствуют результатам большинства других (F. Duffy et al., 1996; M. Kikuchi et al 2000), хотя и не всех (K. Koyama et al., 1997) исследований когерентности ЭЭГ при старении. Значимое снижение когерентности альфа-активности при БА по сравнению с возрастной нормой отмечалось во всех проведенных ранее работах (Y. Wada et al., 1998; O. Pogarell et al., 2005). Межполушарная когерентность является показателем функциональной взаимосвязи между полушариями (G.N. Boldyreva et al., 2007), и ее изменения при старении и БА обусловлены, главным образом, со структурными и функциональными нарушениями комиссуральных систем, разобщающими межполушарное взаимодействия. Важнейшим из этих факторов является повреждения мозолистого тела, паравентрикулярного белого вещества, а на функциональном уровне - нарушение нейротрансмиссии. (A. Leuchter et al., 1994; O. Pogarell et al., 2005).
Можно предполагать, что снижение межполушарного взаимодействия при высоком уровне кортизола связано с функциональными изменениями, вызванными влиянием этих гормонов на мозг. Повышенные концентрации глюкокортикоидов могут оказывать прямое повреждающее действие на нейроны, имеющие рецепторы к этим гормонам, и индуцировать апоптоз, влияя на семейство генов Bcl-2 ( B. Mc Ewen, R. Sapolsky, 1995; O. Almeida et al., 2000). Под влиянием глюкокортикоидов повышается нейротоксическое действие глутамата (B. McEwen, A. Magarinos, 1997). В то же время, имеются данные об обратимости церебральных изменений, возникающих под влиянием повышенных концентраций глюкокортикоидов (M. Starkman et al., 2001).
Возможно также, что связь между повышением уровня кортизола и снижением межполушарной когерентности ЭЭГ обусловлена тем, что у лиц со снижением межполушарного взаимодействия нарушена регуляция уровня кортизола по механизмам отрицательной обратной связи.
Явление межполушарной дезинтеграции при стрессе до настоящего времени исследовалась, главным образом, в психологии. Нарушение межполушарного взаимодействия обнаружено при психологическом тестировании у лиц с посттравматическими стрессорными расстройствами (J. Parker et al., 1999). С помощью магнитно-резонанстной томографии выявлено, что посттравматические стрессовые расстройства сопровождаются уменьшением размеров мозолистого тела, однако такие работы немногочисленны и выполнены на небольшом количестве испытуемых. (G. Villarreal et al., 2004). Связь этих нарушений с уровнем гормонов стресса не оценивалась.
Показано, что при стрессе изменяется межполушарная асимметрия показателей ЭЭГ и уровня постоянных потенциалов (В.П. Леутин, Е.И. Николаева, 1988; В.Ф. Фокин, Н.В. Пономарева, 2003.), причем повышение уровня гормонов стресса коррелирует с изменениями нейрофизиологических показателей (Н.В. Пономарева с соавт., 1999). Данные настоящей работы дополняют представления об изменении межполушарных отношений при повышении уровня кортизола.
Полученные результаты позволяют заключить, что у здоровых испытуемых старческого и пожилого возраста и больных БА в основе межполушарной дезинтеграции при повышении уровня гормона стресса кортизола лежит функциональное разобщение полушарий, проявляющееся в снижении межполушарной когерентности ЭЭГ.
Литература
1. Дильман В.М. Четыре модели медицины. - Л. - 1987. – 287 c.
2. Иллариошкин С.Н. Конформационные болезни мозга. - М., 2002.-246 с.
3. Коновалов Р.Н. Нейровизуализационные аспекты когнитивных нарушений при субкортикальной артериосклеротической энцефалопатии. Автореферат дисс. … канд. мед. наук. –М., 2007.22с.
4. Леутин В.П., Николаева Е.И. Психофизиологические механизмы адаптации и функциональная асимметрия мозга. – Новосибирск, 1988. – 193 с.
5. Пономарева Н.В., Фокин В.Ф., Павлова О.А., Андросова Л.В., Селезнева Н.Д. Анализ корреляции между нейрофизиологическими показателями и уровнем гормона стресса кортизола при нормальном старении // Вестник РАМН.-1999.-№3.-С.46-49.
6. Пономарева Н.В. Нейрофизиологические механизмы болезни Альцгеймера. Дисс. … д-ра мед. наук. – М., 2004. - 309с.
8. Фокин В.Ф., Пономарева Н.В., Букатина Е.Е. Нейрофизиологические предикторы смерти//Успехи геронтол. - 1997. - Т.1. - С.61-65.
9. Almeida OFX, Conde GL, Crochemore C, et al. Subtle shifts in the ratio between pro- and anti-apoptotic molecules following activation of corticosteroid receptors determine neuronal fate. FASEB Journal 2000;14:779-790.
10. Duffy F., Mcanulty G., Albert M. Effects of age upon interhemispheric EEG coherence in normal adults // Neurobiol Aging. – 1996. - V17, N 4. - P.587-599.
11. Furay A., Murhy E., Mattson M, Guo Z., Herman J. Region-specific regulation of glucocorticoid receptor/HSP90 expression and interaction in brain // J Neurochem.- 2006.-V.98, N4. – P.1176-1184.
12. Gottfries C.G. Regulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis during dementia disorders//Aging in a changing Europe. Abstracts of III European Congress of Gerontology. – Utrecht,1995. – N 036.0037.
15. Leuchter A., Dunkin J., Lufkin R., Anzai Y., Cook I., Newton T. Effect of white matter disease on functional connections in the aging brain // J Neurol Neurosurg Psychiatry.-1994.-V.57,N11.-P.1347-1354.
16. McEwen B., Sapolsky R. Stress and cognitive function // Curr. Opin. Neurobiol. – 1995. – V.5. – P.205-216.
17. Murialdo G., Barreca F., Nobili F., Rollero A., Timossi G., Gianelli M.V., Copello F., Rodrigues G., Polleri A. Dexamethasone effects on cortisol secretion in Alzheimer's disease: some clinical and hormonal features in suppressor and nonsuppressor patients // J Endocrinol Invest. – 2000.-V.23, N3. – P.178-186.
18. Pardridge W. Mietus L. Transport of steroid hormones through the rat blood-brain barrier. Primary role of albumin-bound hormone // J Clin Invest. – 1979. – V. 64, N1.- P.145–154.
19. Parker J., Keightley M., Smith C., Taylor G. Interhemispheric transfer deficit in alexithymia: an experimental study // Psychosomatic Medicine.-1999.-V.61.-P.464-468.
20. Pogarell O., Teipel S., Juckel G., Gootjes L., Moller T., Burger K., Leinsinger G., Moller H., Heqerl U., Hampel H. EEG coherence reflects regional corpus callosum area in Alzheimer’s disease// J Neurol Neurosurg Psychiatry.- 2005.-V. 76, N1.-P.109-111.
21. Starkman M, Giordani B, Gebarski SS, Berent S, Schork MA, Schteingart DE: Decrease in cortisol reverses human hippocampal atrophy following treatment of Cushing’s disease // Biol Psychiatry .-1999.-V.46.-P.1595-1602
23. Wada Y., Nanbu Y., KiKuchi M., Koshino Y., Hashimoto T., Yamaguchi N. Abnormal functional connectivity in Alzheimer’s disease : interhemispheric EEG coherence during rest and photic stimulation // Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 1998.-V.248, N4.-P.203-208.
