< Back Конференция 2006 Next >
НЕЙРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ У ЛИЦ, ГЕНЕТИЧЕСКИ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННЫХ К БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА: ВЛИЯНИЕ ГЕНОТИПА АПОЛИПОПРОТЕИНА Е
Н.В. Пономарева1, Г.И. Коровайцева2, Е.И Рогаев2
1НИИ мозга РАМН, 2НЦПЗ РАМН, Москва
Для выявления нейрофизиологических признаков генетической предрасположенности у болезни Альцгеймера (БА) у клинически здоровых людей проводилось исследование нейрофизиологических показателей у больных БА и их здоровых родственников и анализировалась зависимость этих показателей от генотипа аполипопротеина Е (АпоЕ), e4 аллель которого является достоверным фактором риска этого заболевания (Saunders et al., 1993; Рогаев, 1999).
Компьютерная ЭЭГ и уровень постоянного потенциала (УПП) головного мозга регистрировали у 50 больных БА (средний возраст 65.2 ± 0.9 года), 50 клинически здоровых родственников больных БА первой степени родства (средний возраст 45.2 ± 1.3 года) и 45 здоровых испытуемых в состоянии спокойного бодрствования, при гипервентиляции и мнестической нагрузке (тест беглости словесных ответов). Больные БА соответствовали NINCDS/ADRDA критериям вероятной болезни Альцгеймера, диагноз был поставлен сотрудниками Отдела по изучению болезни Альцгеймера и ассоциированных расстройств НЦПЗ РАМН. Больные БА и их родственники были разделены на подгруппы в зависимости от наличия или отсутствия e4 аллеля АпоЕ. Подгруппы больных имели одинаковую тяжесть заболевания, подтвержденную c помощью мини-теста оценки психического состояния - Мini Mental State Examination. Анализ УПП применялся для оценки изменений церебральных энергетических процессов. Метод основан на зависимости потенциалов гематоэнцефалического барьера, являющихся основным источником УПП, от pH оттекающей от мозга крови. Поскольку кислоты являются конечными продуктами энергетического обмена, при повышении его интенсивности наблюдается соответствующее увеличение УПП (Фокин, Пономарева, 2003). ЭЭГ использовалась для оценки функциональной активности и возбудимости мозговых систем, которые могут определяющим образом влиять на реактивность при функциональных нагрузках.
Выявлено, что в состоянии спокойного бодрствования параметры ЭЭГ значительно нарушены у больных БА: спектральная мощность альфа- и бета-активности была снижена, а медленноволновой активности тета- и дельта-диапазонов – повышена. У больных-носителей e4 аллеля АпоЕ снижение относительной спектральной мощности альфа-активности было более значительным, чем у пациентов, не имеющих этого аллеля.
У родственников больных БА с различным генотипом АпоЕ параметры ЭЭГ покоя соответствовали норме и не различались между собой. Однако при гипервентиляции наличие у родственников больных БА e4 аллеля было связано с появлением вспышек высокоамплитудных билатерально-синхронных тета- и дельта-волн, комбинирующихся с острыми волнами, которые замещали доминировавшую в покое альфа-активность. Такие изменения ЭЭГ при гипервентиляции не наблюдались в норме. У родственников БА–носителей e4 аллеля АпоЕ снижение относительной спектральной мощности альфа-активности при гипервентиляции было достоверно больше, чем у здоровых испытуемых и у родственников, не имевших e4 аллеля. Данные свидетельствовали о дисфункции альфа-ритм генерирующих и срединных структур мозга и повышенной возбудимости этих структур у родственников больных БА–носителей e4 аллеля АпоЕ.
Показатели памяти не различались у родственников больных БА с различным генотипом АпоЕ, но у носителей e4 аллеля отмечалось более значительное повышение УПП головного мозга при выполнении теста беглости словесных ответов, а также при гипервентиляции. Аномальное повышение УПП при выполнении тестов наблюдалось у носителей e4 аллеля АпоЕ, имевших пароксизмальную активность в ЭЭГ при гипервентиляции, что указывало на связь изменений энергетических процессов при нагрузке с повышенной возбудимостью мозга.
Влияние генотипа АпоЕ на нейрофизиологические характеристики может быть опосредовано тем, что, являясь патологическим шапероном, e4 изоформа белка АпоЕ способствует накоплению в мозге малых концентраций бета-амилоидного протеина (Schmechel et al.,1993; Иллариошкин, 2002), эксайтотоксическое действие которого может сопровождаться конвульсивным эффектом (LaFerla, 1995). Отложения бета-амилоидного протеина были найдены в мозге за несколько десятилетий до клинической манифестации БА (Arai et al., 1999), и дальнейшие исследования возможной связи с ними выявленных нейрофизиологических изменений представляют значительный интерес. Гипервозбудимость может быть также вызвана более высоким уровнем окислительного стресса и повышенной чувствительностью к нейротоксическому действию глутамата, обусловленными e4 аллелем АпоЕ (Beisiengel et al., 1999; Qui et al., 2003).
Полученные результаты позволяют заключить, что нейрофизиологический эндофенотип у родственников больных БА–носителей e4 аллеля АпоЕ характеризуется повышенной возбудимостью и дисфункцией альфа-ритм генерирующих и срединных структур мозга. Эти структуры поражены у больных БА, и эндофенотип особенно выражен у носителей e4 аллеля АпоЕ. Данные свидетельствуют о том, что нейрофизиологические изменения при функциональных нагрузках могут быть выявлены у лиц, генетически предрасположенных к БА, за несколько десятилетий до возможной манифестации заболевания.
Литература
1. Иллариошкин С.Н. Конформационные болезни мозга. М.: Янус-К. 2002.-246с.
2. Рогаев Е.И. Генетические факторы и полигенная модель болезни Альцгеймера. – Генетика. – 1999. – Т.35, N11. –C. 1558-1571.
3. Фокин В.Ф., Пономарева Н.В. Энергетическая физиология мозга – М.: Антидор, 2003. – 287 с.
4. Arai T., Ikeda K., Akiyama H. et al. A high incidence of apolipoprotein E epsilon4 allele in middle-aged nondemented subjects with cerebral amyloid beta protein deposits // Acta Neuropathol. – 1999. – V. 97, N1. – P.82-84.
5. Beisiengel U., Arlt S., Daher D. et al. Apolipoprotein E genotype determines the lipid level in and oxidizability of human cerebrospinal fluid // Soc Neurosci Abstr. –1997. – V.23. – P.1834.
6. LaFerla F. The Alzheimer's beta-amyloid peptide induces neurodegeneration and apoptotic cell death in transgenic mice // Behavioural Pharmacology. – 1995. – 6 (suppl). – P.55.
7. Qiu Z., Crutcher K., Hyman B. et al. ApoE isoforms affect neuronal N-m ethyl-D-aspartate calcium responses and toxicity via receptor-mediated processes // Neuroscience. – 2003. –V.122, N2. – P.291-303.
8. Schmechel D., Saunders A., Strittmatter W. et al. Increased amyloid ß-peptide deposition in cerebral cortex as a consequence of an apolipoprotein E genotype in late-onset Alzheimer disease // Proc Natl Acad Sci U S A. – 1993. –V.90. – P.9649-9653.
< Back Конференция 2006 Next >