Рис.10. Динамика межполушарной разности потенциала (вверху) и межполушарной разности липофусцина (внизу) при нормальном (1) и ускоренном (2) старении.

Особенно сильно это отличие выражено в возрасте 7 месяцев: при ускорении старения межполушарная разность потенциалов УПП (d-s) мВ на 106% больше, чем в контроле! Таким образом, мы наблюдаем инверсию межполушарных различий, иначе говоря, если в контроле у большинства животных в возрасте 7 месяцев доминантным было левое полушарие, определяющее правостороннюю поворотную тенденцию, то при ускорении старения доминантным стало правое полушарие, что привело к показанному ранее "полевению" популяции.

Динамика концентрации липофусцина в полушариях головного мозга мышей при нормальном старении также синхронизирована с изменением УПП и носит многофазный М-образный характер (рис. 10, нижний график). Концентрация ЛФ максимальна в 7 и 26 месяцев и минимальна в 14 месяцев. Межполушарная разность концентрации липофусцина – биохимический градиент – также сохраняется в течение всего периода онтогенеза, при этом концентрация ЛФ в правом, субдоминантном для большинства животных, полушарии остается выше, чем в левом, почти во всех возрастных группах, кроме группы двухмесячных мышей (рис. 10, нижний график). Этот результат подтверждает сделанные ранее выводы о том, что накопление ЛФ – немонотонная функция возраста и различная концентрация его в полушариях свидетельствует о различии в скорости старения полушарий. Поскольку ЛФ является внутриклеточным депо кислорода, его накопление и утилизация в процессе онтогенеза может рассматриваться как приспособление к гипоксии в молодом и старческом возрасте. Как известно, ЛФ представляет собой одну из адаптивных метаболических систем, поэтому динамика его концентрации в онтогенезе отражает возрастные изменения функционального состояния и энергозатрат головного мозга и сбалансирована с активностью ферментов антиоксидантной защиты. Аналогично полученным ранее результатам исследования динамики потенциала при нормальном старении крыс, УПП уменьшается при снижении сопротивления мембран нервных и глиальных клеток, (увеличении проницаемости мембран) сопровождающим процессы ПОЛ. Сходство динамики УПП с динамикой активности защитных ферментов также свидетельствует о том, что все исследованные процессы являются составными частями единой адаптивной системы.

Концентрация ЛФ в полушариях головного мозга ускоренно стареющих, под влиянием радиационного облучения, мышей снижена  в два раза в возрастной группе 7 месяцев. В то же время у экспериментальных животных в 14 месяцев концентрация ЛФ не отличается от контроля. Таким образом, на примере ЛФ можно наблюдать возрастные различия скорости старения полушарий головного мозга. Можно предположить, что уменьшение концентрации ЛФ у экспериментальных животных в возрасте 7 месяцев связано с высокой антиоксидантной активностью ферментов, характерной для этого возраста.

Как видно из рисунка, межполушарная разность концентрации ЛФ (d-s) в возрасте 7 месяцев у экспериментальных животных снижается, переходя в отрицательное значение, таким образом, наблюдается инверсия биохимического концентрационного межполушарного градиента, так же, как и нейрофизиологического, т.е. межполушарной разности потенциалов. Очевидно, что биохимическая инверсия является одной из причин поведенческой инверсии, т.е. лежит в основе "полевения" популяции животных после применения модели ускоренного старения.

С помощью корреляционного анализа в контрольных группах разного возраста были выявлены достоверные корреляционные связи между УПП и ЛФ, подтверждающие положение о единой многоуровневой системе межполушарной асимметрии (таблица 1). Однако в группах ускоренно стареющих животных корреляционные связи между показателями нейрофизиологического и биохимического уровней отсутствуют: ускорение старения приводит к разрыву связей, т. е. нарушению согласованности между уровнями ФМА, что ассоциируется с возрастным нарушением интегративной деятельности мозга.

Таблица 1.

Корреляционные связи между постоянным потенциалом и концентрацией липофусцина в коре больших полушарий головного мозга здоровых мышей 14 месяцев

Таким образом, проведенное исследование показало, что многофазная возрастная динамика уровня постоянного потенциала синхронизирована с многофазной динамикой липофусцина, а ускорение старения приводит к снижению постоянного потенциала, что ассоциируется с возникновением радиационного энергодефицита в ЦНС; ускорение старения, под влиянием облучения, вызывает также уменьшение концентрации липофусцина в полушариях головного мозга; межполушарная разность потенциалов, как и межполушарная концентрационная разность липофусцина при ускорении старения претерпевает инверсию, что приводит впоследствии к поведенческой инверсии – "полевению" популяции экспериментальных животных.

Сравнение динамики уровня постоянного потенциала и микроэлементов  в полушариях головного мозга мышей при нормальном и ускоренном старении

Как было показано ранее, концентрация микроэлементов, вносящих существенный вклад в формирование системы межполушарной асимметрии, достоверно различается в физиологически неравнозначных (доминантном и субдоминантном) полушариях головного мозга крыс. Кроме того, концентрация МЭ связана статистически значимыми корреляционными связями с показателем нейрофизиологического уровня – УПП, который одновременно является и маркером энергетического метаболизма мозга. Таким образом,  концентрация микроэлементов является показателем элементоорганического уровня, являющегося дополнительным структурным элементом в иерархии системы ФМА. Известно участие МЭ в функциональной активности мозга, также как и в механизме старения мозга. Однако участие микроэлементов в феномене старения системы функциональной межполушарной асимметрии нуждается в дальнейшем исследовании. Анализ состояния системы ФМА при ускоренном старении дает представление об устойчивости системы к такому неблагоприятному воздействию, как радиационное облучение.

В экспериментальном исследовании было использовано 68 мышей-самок линии СВА в возрасте 14 и 26 месяцев. 32 контрольных и 36 экспериментальных животных были разделены на 4 группы. Контрольные мыши: возраст 14 месяцев (N=17) и 26 месяцев (N=15); экспериментальные мыши: возраст 14 месяцев (N=17) и 26 месяцев (N=19).

Моторная асимметрия исследовалась по поведению в Т-образном лабиринте, измерение УПП проводили традиционным методом. После окончания острого опыта находящихся под наркозом мышей декапитировали.

В экспериментальных группах животных определение межполушарной асимметрии мышей по двум критериям – поведенческому (побежкам в Т-образном лабиринте) и нейрофизиологическому (межполушарному градиенту УПП) – было проведено дважды: до и после облучения.

Для исследования концентрации микроэлементов в коре головного мозга применялся эмиссионный спектральный анализ. Определяли концентрацию Al, Cd, Co, Cu, Fe, Mg, Mn, Mo, P, Pb, S, Zn. Нижний предел концентрации в зависимости от элемента составляет от 1 х 10 до 1 х 10³ мкг/мл. Инструментальная точность определения была не ниже 5% от определяемой концентрации. Количественно микроэлементы оценивались в мкг/100 мг мозговой ткани.

Анализ средних значений исследованных параметров в контрольных группах показал снижение концентрации меди в полушариях головного мозга в возрасте 26 месяцев по сравнению с 14-ю месяцами: в 14 месяцев в правом полушарии концентрация меди составляла (6,193±0,035) мкг/100 мг, а в 26 месяцев концентрация меди снизилась до значения (5,123±0,028) мкг/100 мг. При сравнении контрольных и экспериментальных групп наблюдаются многочисленные достоверные различия.

Статистика сравнения проводилась по критериям Стьюдента и Вилкоксона-Манна-Уитни; по всем критериям получены сходные результаты.

При сравнении средних значений в контрольных и экспериментальных группах было показано, что средние значения моторной асимметрии мышей в возрасте 26 месяцев до и после облучения достоверно различались: у облученных мышей количество побежек направо снижается, т.е. популяция экспериментальных мышей "левеет", что свидетельствует о различной чувствительности к облучению полушарий головного мозга (таблица 2).

Таблица 2

Изменение моторной и нейрофизиологической асимметрии мышей в возрасте 26 месяцев до и после облучения

Подобное полевение популяции облученных мышей наблюдали мы и в предыдущем эксперименте. Снижение средних значений УПП наблюдается при облучении как в возрасте 14, так и 26 месяцев, что можно объяснить радиационным усилением свободнорадикального окисления и связанным с ним увеличением проницаемости мембран и падением мембранных потенциалов, интегральной характеристикой которых является УПП. Аналогичное снижение УПП в позднем онтогенезе наблюдали мы ранее при физиологическом старении крыс. Как видно из таблицы 2, при облучении наблюдается увеличение отрицательного значения межполушарной разности потенциалов, которая, как известно, является нейрофизиологической характеристикой ФМА: таким образом, УПП в правом полушарии снижается гораздо больше, чем в левом, по нейрофизиологическому критерию это полушарие стало доминантным, что повлекло за собой выявленную инверсию моторной асимметрии – полевение популяции.

Средние значения концентрации микроэлементов. Сравнение всей контрольной группы со всей экспериментальной, без деления на подгруппы, отличающиеся по возрасту и латерализации, выявило достоверные концентрационные различия как в правом, так и в левом полушарии: концентрация Al, Cu, Mg, Mn и Zn в контроле выше, чем у облученных животных.

В различных возрастных контрольных и экспериментальных группах также выявлены достоверные концентрационные различия. В 14 месяцев у ускоренно стареющих мышей в обоих полушариях наблюдается снижение концентрации Al и Zn. В 26 месяцев в левом полушарии у облученных мышей снижаются концентрации Al и Mn, а в правом полушарии кроме снижения концентрации этих же микроэлементов, выявлено также снижение концентрации Cu и Mg (рис. 11).

Рис. 11. Изменение концентрации микроэлементов в правом полушарии головного мозга мышей при ускоренном старении (контроль – серого цвета, ускоренное

Подобное возрастное снижение микроэлементов в различных отделах мозга наблюдали ранее N. Nakagava (1998) и A. Takeda (1999); таким образом, в связи с жизненно важной биологической ролью микроэлементов, их участие в возрастном изменении метаболизма является ключом к пониманию механизма старения мозга.

Сравнение концентрации микроэлементов в правом и левом полушариях у контрольных и экспериментальных мышей было проведено после предварительного разделения групп в возрасте 26 месяцев на правшей и левшей по моторной асимметрии. Сравнение концентраций микроэлементов проводили между идентичными полушариями правшей и левшей. В контрольных группах не было выявлено достоверных концентрационных различий между сравниваемыми полушариями, однако в группе облученных существует достоверное различие в концентрации Zn – в правом (доминантном) полушарии левшей концентрация Zn меньше, чем в правом (субдоминантном) полушарии правшей: (18,7±0,07) мкг/100 мг у левшей и (23,6±0,03) мкг/100 мг у правшей; таким образом, можно говорить о различном слдержании МЭ в функционально неравнозначных полушариях.

Между показателями различных уровней существуют многочисленные достоверные корреляционные связи, что ассоциируется с объединением рассматриваемого нами в данном исследовании элементоорганического уровня в единую систему функциональной межполушарной асимметрии с характерными для понятия "система" причинно-следственными и иеррархическими отношениями между уровнями. Однако общее количество корреляционных связей, которое можно рассматривать в качестве оценки степени согласованности изменений сравниваемых величин, различается в полушариях головного мозга у контрольных и экспериментальных животных.

После облучения происходит перераспределение связей, заключающееся в частичном распаде связей между всеми исследованными показателями и выравнивании количества связей в правом и левом полушариях. Так, в левом полушарии в контроле выявлены достоверные связи между Zn и Fe; Zn и Al, а при облучении эти связи отсутствуют, но возникает связь между Zn и Cu, Zn и Mg. Корреляционная связь между Cu и Mg остается неизменной в контроле и в экспериментальной группе, а связь между Mn и Cu возникает лишь при облучении. Аналогичная картина наблюдается и в правом полушарии. Уменьшение числа (или распад) достоверных корреляционных связей между микроэлементами при ускоренном старении соответствует ранее полученным данным о распаде корреляционных связей при нормальном старении системы межполушарной асимметрии (Л.Л. Клименко с соавт., 1994). Выравнивание же количества связей в полушариях при облучении свидетельствует об изменении степени согласованности различных показателей метаболизма в ЦНС, следствием которого может явиться нарушение пластических, энергетических и информационных составляющих системы ФМА.

Итак, исследование динамики уровня постоянного потенциала и микроэлементов в полушариях головного мозга мышей при нормальном и ускоренном старении показало, что облучение приводит к появлению в популяции большого количества животных с левой поворотной тенденцией; к снижению УПП и инверсии межполушарной разности потенциалов; к снижению концентрации микроэлементов в полушариях облученных животных; к перераспределению корреляционных связей между микроэлементами и выравниванию количества связей в полушариях головного мозга.

Отвечая на вопрос об устойчивости системы ФМА к неблагоприятным экстремальным воздействиям, необходимо отметить, что физиологически неравнозначные полушария обнаруживают различную чувствительность к радиационному повреждению: более чувствительным во всех экспериментах оказывалось доминантное полушарие, что приводило к нейрофизиологической, биохимической, а затем и к поведенческой инверсии ФМА.

Проблема устойчивости ФМА к неблагоприятному экстремальному воздействию, примером которого явилось  радиационное повреждение ЦНС, также получила определенное разрешение: благодаря различной чувствительности к радиации физиологически неравнозначных полушарий, ФМА при радиационном воздействии претерпевает инверсию. Однако экстремальные неблагоприятные воздействия на организм имеют не только внешнее, техногенное, происхождение, но и внутренний, стрессогенный, генез. К таким воздействиям относятся патологические процессы, в частности, аутоиммунного генеза благодаря их системному характеру, вовлекающему в патологический процесс все жизненно важные системы, включая  нервную  и иммунную.

Изменению структурно-функциональной организации ФМА при развитии аутоиммунных системных ревматических заболеваний и ее роли в формировании иммунного ответа посвящена клиническая часть исследования.

Клинические исследования

Развитие нейроиммунологии в настоящее время привело к пониманию глубокой связи между нервной и иммунной системами. Изучению механизмов нейро-иммунной интеграции посвящены многочисленные исследования последних лет. Комплекс полученных результатов позволяет теперь рассматривать нервную и иммунную систему как единый структурно-функциональный блок, обладающий всеми признаками понятия "система" (включающего в себя три основных признака: структура, информация, управление). По определению фон Берталанфи, живая система представляет собой иерархически организованную открытую систему, сохраняющую себя или развивающуюся в направлении достижения состояния подвижного равновесия. Таким образом, нейро-иммунные взаимодействия в рамках единой системы выполняют в организме основные функции по адаптации к изменяющимся внешним (и внутренним) воздействиям (Н.Н. Брагина, Т.А. Доброхотова, 1981; В.В. Абрамов с соавт., 1991; 1996; А.В. Черноситов, 1995).

Многочисленные данные о сходстве фенотипических и функциональных параметров клеточных элементов иммунной и нервной систем, как и самих систем в целом, ставят вопрос об анализе закономерностей и основных принципов их взаимодействий. Поскольку ФМА является основным – интегрирующим – принципом организации ЦНС, ответ на поставленный вопрос невозможен без исследования роли ФМА в нейро-иммунных взаимодействиях. Существуют экспериментальные данные об изменении функциональной активности иммунокомпетентных клеток мышей в зависимости от повреждения того или иного полушария головного мозга. Р.Barneoud, (1990; 1993) показал, что мозговая кора модулирует иммунную систему асимметричным способом: экстирпация левосторонней коры влияет на иммунные параметры, в то время, как симметричная правая экстирпация или не влияет на иммунную систему или увеличивает ее активность. По мнению многих исследователей, нет никаких иммунных систем или гомеостатических механизмов защиты, которые в естественных условиях не подчинены взаимодействию между поведенческими и физиологическими событиями. В связи с этим традиционное представление о функциях иммунной системы, ограниченной клеточными взаимодействиями в пределах лимфоидных тканей, недостаточно, чтобы объяснить изменения в иммунитете, наблюдаемыми у животных и человека при реальных взаимодействиях организма и среды. Иммунная система может регулироваться, не только с помощью механизма обратной связи с нервными и эндокринными процессами, но с помощью механизмов прямой связи также. Результаты изучения механизма прямой связи иммунной системы свидетельствуют о том, что подобно прямым невральным и эндокринным воздействиям, поведение, при соответствующих обстоятельствах, может выполнять иммунорегуляторную функцию в естественных условиях.

В работе V.H. Denenberg (1991-а) крысы были подвергнуты двусторонним или односторонним токсическим повреждениям базальных ядер, в результате этого эксперимента было показано, что клетки базальных ядер включаются в комплексные взаимосвязи, существующие между ЦНС и иммунной системой.

Как известно, интерлейкины – естественно встречающиеся белки, которые регулируют и таким образом связывают иммунную систему и ЦНС, не проникая через гематоэнцефалический барьер. После  инъекции меченого интерлейкина в мозг, в нем регистрировалась радиоактивность (с появлением меченого цитокина). Этот факт свидетельствует о наличии системы, которая переносит рекомбинант интерлейкина-альфа в неповрежденной форме от крови в ЦНС, осуществляя прямое соединение иммунной системы с ЦНС.

В работах С. Betancur (1991; 1992) показано, что мозг модулирует иммунную систему асимметричным способом. У мышей имеется зависимость между хиральностью и иммунной реакцией; также показано, что одностороннее удаление правого или левого полушария оказывает противоположное действие на некоторые параметры иммунной системы. Зависимость между продукцией аутоантител и предпочтением лапы наблюдалась у мышей-самцов, что ассоциировалось со связью между иммунной реактивностью, функциональной мозговой асимметрией и половой принадлежностью. У левшей обнаруживалось угнетение деятельности NK-клеток по сравнению с правшами. Левосторонние удаление коры подавляет действие NK-клеток, в то время как повреждения коры в правом полушарии не влияет на это показатель. P.J. Neveu и соавторами (1988; 1991; 1992) считают, что существует обратная связь между центральной нервной системой и иммунной системой. Активация иммунной системы приводит к выработке медиаторов; эти медиаторы активируют гипоталамус, который в свою очередь стимулирует выработку иммуносупрессивных молекул. В аутоиммунных процессах или других заболеваниях с чрезмерной активацией иммунной системы (например, рассматриваемые в этом разделе системные ревматические заболевания) в процессе стабилизации участвует гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось. Стресс является одной из причин снижения устойчивости к возбудителям инфекции и реактивации латентных вирусов. С другой стороны, стресс стимулирует продукцию цитокинов, которая в свою очередь может способствовать патогенезу воспалительных процессов неизвестной этиологии. Основываясь на том, что реакции иммунной системы включают ЦНС, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось и иммунную систему, авторы исследовали влияние поведенческой латерализации на реакцию нервной, нейроэндокринной и иммунной системы к введению полисахарида LPS. Оказалось, что введение LPS вызвало улучшение мозговой деятельности благодаря увеличению норадренэргического, серотонинэргического и дофаминэргического обмена. Однако увеличение обмена серотонина, наблюдаемое в гипоталамусе и гиппокампе, произошло только в левом полушарии; кроме того, увеличение обмена серотонина в среднем гипоталамусе, повышение в плазме адренокортикотропина и уменьшение роста Т-лимфоцитов наблюдалось у мышей-правшей, но не у левшей. Таким образом, реакции иммунной системы выражены асимметрично и  зависят от поведенческой латерализации.

C. Betancur и соавторы (1991) показали, что иммунитет мышей связан с латерализацией поведения: мыши-левши имели более низкую концентрацию IgM и IgG, чем мыши-правши. Авторы утверждают, что иммунные реакции животных, не отличающихся по возрасту, полу и генетическому фону связаны с функциональной асимметрией головного мозга, а гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая (ГГН) ось и симпатическая нервная система включаются в устойчивое соединение после инфекционной агрессии, инициируя асимметричный иммунный ответ. В серии экспериментальных исследований, проведенных P. Neveu с соавторами, показано, что центральная нервная система может модулировать иммунную систему, при этом иммуномдуляция может быть латерализованной. После односторонней экстирпации коры левого полушария у грызунов снижалась функциональная активность Т и В лимфоцитов, хотя те же функции оставались неизменными или даже возросли после удаления коры правого полушария. Тот же автор отмечает, что у людей с левосторонней моторной асимметрией (левшей) замечены нарушения в деятельности иммунной системы. С другой стороны, иммунная  система может посылать информацию в ЦНС, которая кодируется и декодируется асимметрично. Эксперименты, проведенные P. Neveu (1992) на грызунах, показывают, что асимметричная мозговая модуляция может происходить также в подкорке с включением в нейроиммуномодуляцию дофамина. Таким образом, исследования, проводимые в течение многих лет этим автором, показали, что полушария мозга могут по-разному включаться в модуляцию иммунных реакций. Повреждения правой или левой стороны неокортекса приводит к противоположным изменениям различных иммунологических характеристик, таких, как пролиферация лимфоцитов, продукция интерлейкина-2, активация макрофагов или действие NK-клеток. Эти модели полезны для понимания иммуномодулирующих свойств мозга людей. Влияние межполушарной асимметрии на модуляцию иммунной системы можно наблюдать и на интактных животных: латерализация моторной асимметрии, то есть предпочтение лапы при пищевом подкреплении, коррелирует с реактивностью лимфоцитов, действием NK-клеток и продукцией аутоантител. Поэтому каждый биологический организм может быть охарактеризован типом латерализации вместе со специфическим типом иммунных и нейроэндокринных реакций. Эти межиндивидуальные различия могут быть ответственны за вариабельность среди членов популяции в реакциях на различные повреждающие воздействия, включая психологические стрессогенные факторы и инфекционные болезни. Кроме того, мозговая асимметрия проявляется в обмене веществ нейромедиатора и нейроэндокринной модуляции. Поскольку гиппокамп модулирует действие ГГН оси, авторы исследовали асимметрию распределения гиппокампально-кортикоидных рецепторов, предположив, что и эта асимметрия может различаться так же, как различается поведенческая латерализация животных. Результаты показывают, что независимо от поведенческой латерализации, имеется тенденция для правостороннего преобладания кортикоидных рецепторов в гиппокампе. Эти результаты свидетельствуют о том, что гиппокампальные рецепторы для кортикоидов могут играть важную роль в асимметричной мозговой модуляции иммунной системой.

Таковы теоретические предпосылки для исследования модулирующей роли функциональной межполушарной асимметрии при формировании иммунного ответа у людей, страдающих системными ревматическими заболеваниями. 

По данным N. Geschwind (1984), заболевания иммунологической природы у леворуких людей встречаются в 2.5 раза чаще, чем у праворуких. Т.Я. Абрамова (1996) отмечает различия в иммунологических характеристиках у больных ревматоидным артритом с преимущественным повреждением суставов правой или левой стороны. Таким образом, данные разных авторов указывают на роль функциональной асимметрии полушарий головного мозга в патогенезе заболеваний, связанных с изменением функциональной активности иммунной системы. Однако, роль правого или левого полушария, как и всей системы межполушарной асимметрии в регуляции активности иммунных процессов нуждается в дальнейшем исследовании.

В клинических исследованиях на примере аутоиммунных заболеваний была проанализирована взаимосвязь между типом ФМА и иммунно-биохимическими показателями крови, характеризующими формирование иммунного ответа при ревматических заболеваниях.  Сам факт наличия такой связи, как и достоверных различий в характеристиках иммунного ответа у больных с разным типом ФМА, является основанием для создания представления о модулирующей роли ФМА в формировании иммунного ответа при развитии системных ревматических заболеваний.

Поскольку инструментом для определения типа ФМА был УПП, т.е. его распределение в полушариях головного мозга, первый этап данного исследования был посвящен доказательству выдвинутого предположения о том, что постоянный потенциал является маркером аутоиммунного процесса. Исследования последних лет в области нейроиммунологии позволяют рассматривать аутоиммунные процессы как проявление дезинтеграции нервной и иммунной систем.

Одним из способов изучения взаимодействия центральной нервной и иммунной систем является анализ связей между иммунобиохимическими и нейрофизиологическими характеристиками. Аутоиммунные процессы сопровождаются явлениями энергодефицита и атрофии в ЦНС. В качестве показателя трофических и энергообменных процессов в ЦНС большой интерес вызывает изучение динамики УПП. Аутоиммунная агрессия сопровождается образованием иммунных комплексов, повреждающих эндотелий сосудов, и специфических антинейрональных антител. Таким образом, при развитии аутоиммунного процесса повреждаются все структуры, принимающие участие в формировании УПП. Системные ревматические заболевания в 80% случаев сопровождаются атрофическими процессами в ЦНС (В.А. Насонова, 1978; Р.Х. Кормейн с соавт., 1983; M. Bradbury, 1983; Bluestein H.G., 1988;  Иванова М.М. с соавт., 1989; Я.А. Сигидин с соавт; 1994).

Клинические исследования были проведены на нескольких нозологических группах системных ревматических заболеваний, было  обследовано 247 пациентов.

Больные находились на стационарном лечении в ревматологическом отделении КБ № 83, Москва, и получали одинаковую (гормональную) терапию. По нозологическим группам больные распределились следующим образом. Больных системной красной волчанкой (СКВ) было обследовано 109 человек, ревматоидным артритом (РА) – 102 человека, васкулитом (В) – 15, болезнью Бехтерева (ББ) – 11 и системной склеродермией (ССД) – 10 человек. Для статистической обработки результатов из всего контингента обследованных больных формировались группы по различным независимым критериям: нозологическим, нейрофизиологическим, по критерию остроты (активность), глубины и тяжести (стадия) патологического процесса и другим признакам. Возраст больных – от 15 до 64 лет. Группа сравнения была представлена 97 здоровыми донорами в возрасте от 18 до 60 лет. Для каждого больного был проведен общий клинический, биохимический и иммунологический анализ крови. Биохимические исследования касались трех видов обмена – белкового, липидного и углеводного, с широким спектром исследования ферментов. Электрофизиологические исследования (измерение и анализ УПП) были проведены у всех больных одновременно с клиническими, биохимическими и иммунологическими.

Кроме того, с целью исследования устойчивости структурно-функциональной организации межполушарной асимметрии при агрессивных экстремальных воздействиях на организм, было проведено электрофизиологическое обследование 13 человек – мужчин, участвовавших в 1986 г. в ликвидации аварии на ЧАЭС. Средний возраст обследованных составлял 50 ±1.2 лет. В качестве контроля были проведены измерения УПП у 13 доноров – мужчин такого же возраста, не имевших контакта с радиационным излучением.

Клинические методы определения диагноза, активности и стадии системных ревматических заболеваний проводилось на основе критериев Американской ревматологической ассоциации (1987), которые представляют собой список от 5 до 14 клинических признаков и данных инструментальных методов для каждого заболевания. Диагноз считается достоверным при наличии у больного определенного количества (от 3 до 7) этих критериев. Признак "активность" процесса был квалифицирован врачами-экспертами на основании как клинических, так и лабораторных проявлений заболевания с присвоением балла от 1 до 3 и основывался на совокупности биохимических и иммунологических показателей, свидетельствующих о тяжести заболевания.

Биохимические исследования были проведены по трем видам обмена – белковому, липидному и углеводному с широким спектром исследования ферментов. В основе всех исследований лежали унифицированные методики (Ф.И. Комаров с соавт., 1981). Всего было определено 32 клинических, биохимических и иммунологических показателя крови, представленных в таблице 3.

Таблица 3.

Показатели крови, определяемые у больных

Биохимические показатели сыворотки крови (общий белок, альбумин, креатинин, мочевую кислоту,  α-1, α-2, ß- и γ-глобулины, ß-липопротеины, серомукоид, глюкозу, лактатдегидрогеназу (ЛДГ), креатинфосфокиназу (КФК), аспартатаминотрансферазу (АСТ), аланинаминотрансферазу (АЛТ), щелочную фосфатазу (ЩФ)) определяли на автоанализаторе Super-Z-818 фирмы  Мицубиси (Япония). Концентрацию ионов натрия и  калия в сыворотке измеряли на анализаторе Ciba Corning (Англия). Концентрации иммуноглобулинов IgA, IgM, IgG в сыворотке, уровень циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) и С-реактивного белка, компоненты ревматоидного фактора – лактекс-тест и реакция  Ваалер-Розе были определены стандартными лабораторными методами, основанными на реакциях преципитации.

Активность компонентов сывороточного комплемента классического пути – С1, Сq, С2, С3, С4 и С5, а также общую гемолитическую активность классического пути СН50 определяли с использованием микропанелей для титрования и реагентов производства "Реаком" для определения индивидуальных компонентов комплемента по их гемолитической активности (Л.В. Козлов с соавторами, 1985; 1991).

УПП регистрировали с помощью аппаратно-программного диагностического комплекса “Нейроэнергон-01”– в котором используются методы анализа и топографического картирования УПП, что позволяет производить оценку суммарных энергозатрат головного мозга и его отдельных областей (В.Ф. Фокин с соавт., 1994).

Для регистрации УПП использовали  неполяризуемые хлорсеребряные электроды, заполненные 30% раствором NaCl. Сопротивление электродов 10-20 кОм. Регистрация УПП производилась  неинвазивно, непосредственно от кожи головы в пяти точках:- лобной (F), центральной (С), затылочной (О), правой (Тd) и левой (Тs) височных.  Референтный электрод располагают на запястье с внутренней стороны.

После монополярной регистрации УПП головного мозга происходит компьютерный анализ распределения потенциала по поверхности головы с последующим картированием в соответствии со шкалой условных цветов. Заключительным этапом электрофизиологического обследования является сравнение УПП в различных областях мозга с последующим заключением о распределении энергозатрат в коре головного мозга пациента.

Статистические методы обработки результатов проводили с использованием различных программ: Statgrafics и Statistica и включали в себя вычисление средних значений, сравнительный, дисперсионный и корреляционный анализ (А. Афифи, С. Эйзен, 1982; Р. Рунион, 1982).

При вычислении множественных линейных коэффициентов корреляции применяли линейную пошаговую регрессию. В большинстве случаев значение F-включения признака в модель устанавливали равным 4, F-исключения – равным 3,9.

Начальный этап клинического исследования заключался в исследовании маркерной роли постоянных потенциалов в мониторинге развития патологического аутоиммунного процесса.

Формирование параметров УПП для анализа

В данном исследовании исходили из представления о том, что информативными являются не только значения УПП в областях отведения (F, С, O, Тd и Тs), но и параметры, характеризующие взаимоотношения между УПП разной локализации. Для целей настоящей работы наибольший интерес представляет взаимосвязь межполушарной разности УПП  между правым и левым височным отведением (Td-Ts) c совокупностью иммунологических и биохимических показателей.

Множественные линейные регрессии параметров УПП по иммунологическим и биохимическими пoкaзaтелям. С помощью процедуры пошаговой регрессии изучали связь между межполушарной разностью УПП и биохимическими и иммунологическими показателями. Таблица 4.

 Величина R² соответствует доле дисперсии зависимой переменной, объясненной линейной моделью. Включение всех признаков в модель высоко достоверно (p<0,005). Величина стандартизованного коэффициента регрессии (указана в скобках после каждого параметра в таблице) пропорциональна «вкладу» каждого предиктора в регрессию.

Таблица 4

Показатель межполушарной асимметрии (Td-Ts) имел высокую корреляцию с иммунобиохимическими показателями. Коэффициент множественной корреляции равен 0,97. Этот результат соответствует представлениям о модулирующей роли межполушарной асимметрии в организации иммунного ответа. Положительная связь (Td-Ts) с уровнем ЛДГ полностью соответствует показанной выше отрицательной связи между Ts и ЛДГ и нарастанию амбидекстрии при развитии повреждения клеток и тканей. Кроме того с этим показателем связана и концентрация IgA – специфическая характеристика для аутоиммунного процесса.

Аутоиммунная агрессия распространяется в направлении от крови к ткани мозга, затрагивая при этом все структуры, принимающие участие в генезе УПП. Иммунные комплексы повреждают стенки сосудов головного мозга. Проницаемость мембран эндотелиальных клеток увеличивается, их потенциал, по-видимому, уменьшается. Процессы повреждения распространяются на глиальные элементы, а затем и на нейроны. Все эти явления происходят несинхронно в разных полушариях головного мозга, что может приводить к увеличению разброса межполушарной разности УПП.

Полученные результаты дают основание для использования метода регистрации и анализа межполушарной разности УПП при изучении процессов интеграции нервной и иммунной систем, а также при мониторинге состояний организма, сопряженных с аутоиммунными процессами.

Активность аутоиммунного процесса при системных ревматических заболеваниях и распределение постоянного потенциала головного мозга

Глубина и характер повреждения ЦНС, а также скорость развития полиорганных нарушений при ревматических заболеваниях определяются, в первую очередь, активностью развивающегося аутоиммунного процесса. Задача мониторинга активности является актуальной как в фундаментальном, нейробиологическом, так и в практическом, медицинском, аспектах.

Традиционные методы нейрофизиологического исследования – ЭЭГ, компьютерная томография, вызванные потенциалы и др. – ориентированы либо на оценку процессов обработки информации в ЦНС, либо на регистрацию выраженных структурных изменений. Вероятно, поэтому они не всегда позволяют судить о характере и степени повреждения ЦНС и об активности аутоиммунного процесса.

Для этой цели оказался информативным интегральный нейрофизиологический показатель стационарных процессов в ЦНС – УПП. Поскольку он определяется потенциалами гематоэнцефалического барьера, глии и нейронов, т.е. именно тех структур, которые повреждаются при аутоиммунной агрессии, изменения УПП оказываются связанными с глубиной поражения ЦНС и активностью развивающегося аутоиммунного процесса.

В настоящем разделе исследования мы проанализировали связи между параметрами УПП и биохимическими и иммунологическими показателями крови, характеризующими активность аутоиммунного процесса. Методами статистического анализа показано, что независимо от нозологической формы активность процесса при СРЗ находит отражение в распределении УПП у конкретного больного.

На данном этапе были проанализированы данные 64-х больных с различной нозологией СРЗ (ББ-9 человек, РА-29, СКВ-18, ССД-8) в возрасте от 15 до 64 лет. Признак "активность" был квалифицирован врачами-экспертами с присвоением каждому клиническому наблюдению бала от 1 до 3-х.

Связь межполушарной разности УПП с активностью аутоиммунного процесса

Иммунологическое и биохимическое описание признака «активность».

Признак «активность» аутоиммунного процесса, определенный экспертами, связан с комплексом биохимических и иммунологических показателей, и энергетических показателей измеренных при данном обследовании. Эта связь была подтверждена в нашем исследовании с помощью метода линейного дискриминантного анализа.

Признак «активность» вошел в модели для межполушарной разности УПП (Td-Ts).

При построении регрессионной модели для межполушарной разности потенциалов (Td-Ts) наиболее значимым предиктором оказался показатель ЛДГ. Второе место занял признак «активность». Оба предиктора уменьшили исходную дисперсию межполушарной разности потенциалов примерно на 36%, что соответствует коэффициенту множественной корреляции R=0,60. При дальнейшем включении в модель показателей "лейкоциты", "серомукоид" и "латекс-тест" удалось объяснить 75% исходной дисперсии (Тd-Тs) (коэффициент множественной корреляции R=0,87.

Анализ регрессионного уравнения показал, что возрастанию активности аутоиммунного процесса соответствует выравнивание значений потенциалов во всех точках отведения: межполушарные различия сглаживаются. Подтверждением этого факта является прогрессивное изменение коэффициента латерализации при увеличении активности процесса. Определённый по формуле: К=2(Тd-Ts)/(Td+Ts) коэффициент межполушарной асимметрии распределения постоянного потенциала для первой активности он равен (–0,23), для второй(–0,06), для третьей он приобретает положительное значение и становится равным (0,01), таким образом, в терминальной стадии заболевания коэффициент межполушарной асимметрии по модулю в 20 раз меньше, чем в начальной (рис.12).

Рис. 12. Изменение коэффициента межполушарной асимметрии распределения постоянного потенциала  в зависимости от активности СРЗ.

Таким образом, активность заболевания характеризуется закономерным изменением ФМА, что свидетельствует о непременном участии последней в формировании иммунного ответа при развитии патологического процесса. Подобные явления наблюдали ранее при тяжелых старческих деменциях, сопровождающихся резким снижением энергозатрат головного мозга (В.Ф. Фокин с соавт., 1994).

Изменение ФМА на разных стадиях ревматических заболеваний

Известно, что разной степени тяжести заболеваний соответствует определенная стадия синдрома неспецифической адаптации (Г. Селье, 1960; В.П. Леутин, Е.И. Николаева, 1988; Гаркави Л.Х. с соавт., 1990). Это относится и к аутоиммунным ревматическим заболеваниям: активный патологический процесс включает в себя и процесс неспецифической адаптации, влияющей на характер нейроимунных и межполушарных отношений. Эти изменения взаимно обусловлены и характер их взаимного влияния меняется в зависимости от стадии патологического процесса.

При формировании адаптивного ответа на экстремальные воздействия различной этиологии существенную роль играет функциональная межполушарная асимметрия (ФМА). Известно, что, кроме генетических предпосылок, ревматические заболевания могут возникать также из-за сбоев в работе иммунной системы, вызванных нарастающим стрессогенным влиянием неблагоприятных условий внешней среды. Характер межполушарных отношений, изменяющийся при этом, может служить критерием уровня адаптивных возможностей человека. Как было показано ранее, среди множества показателей, используемых в настоящее время для характеристики ФМА, выделяется своей репрезентативностью показатель интенсивности энергетических процессов в полушариях головного мозга – уровень постоянного потенциала (УПП). У здоровых людей в состоянии спокойного бодрствования значение УПП над височными областями доминантного полушария выше на несколько милливольт, чем над субдоминантным (В.Ф. Фокин, 1996 с соавт.).

Из предыдущего раздела ясно, что распределение УПП в коре больших полушарий головного мозга связано с активностью аутоиммунного процесса, влияющего на трофику ткани и состояние энергетического обмена в ЦНС. Можно предположить, что на разных стадиях ревматических заболеваний меняется вовлеченность правого или левого полушария в управление иммунными реакциями, изменяя при этом интенсивность энергозатрат в обоих полушариях и межполушарное распределение УПП. По мере углубления патологического процесса нарастает энергетическое истощение ЦНС, что может привести к выравниванию значений УПП в правом и левом полушариях.

На данном этапе работы были проанализировали результаты всего обследованного контингента больных СРЗ (247 человек) и всех нозологий: СКВ, РА, васкулит, ББ и ССД). Анализировали межполушарное распределение УПП. К типу ФМА с левополушарным доминированием по УПП относили пациентов, у которых (Td-Ts) < 2 мВ; к правополушарному типу с (Td-Ts) > 2 мВ; в остальных случаях считали, что доминирующее полушарие отсутствует.

У больных, находящихся в момент обследования на разных стадиях ревматического заболевания, исследовали динамику основного параметра, определяющего характер ФМА – межполушарную разность УПП в височных областях правого и левого полушарий (Td-Ts). Результаты исследования приведены на рисунке 13, из которого видно, что межполушарная разность потенциалов претерпевает достоверное изменение по мере развития заболевания. Левополушарное доминирование, наблюдаемое в группе сравнения и на начальной стадии СРЗ, постепенно сменяется правополушарным на второй и третьей стадиях. На четвертой стадии асимметричное распределение УПП в полушариях значительно снижается, сменяясь эквипотенциальными значениями УПП в обоих полушариях.

Детальное распределение полушарного доминирования в норме и на разных стадиях заболеваний приведено в таблице 5, эти данные соответствуют результатам, приведенным в предыдущем разделе, где показано нарастание эквипотенциальности коры полушарий при повышении активности ревматического процесса.

Таблица  5

Полушарное доминирование в норме и на разных стадиях системных ревматических заболеваний

Примечание: цифры в таблице обозначают количество пациентов с тем или иным типом ФМА (из числа всех обследованных).

Исчезновение нейрофизиологического межполушарного градиента (по критерию УПП) рассматривается как неблагоприятный прогностический признак, свидетельствующий об истощении адаптивных возможностей ЦНС. Развитие неспецифической реакции адаптации при заболевании приводит к большему вовлечению правого полушария в управление иммунными процессами сначала за счет его активации; затем, по мере развития атрофических процессов в головном мозге, происходит снижение активности обоих полушарий до уровня их эквипотенциальности. По-видимому, левополушарное доминирование в большей степени, чем правополушарное, способно обеспечить надежную и экономичную (в смысле адаптационных резервов) резистентность организма к экстремальному воздействию. Этот вывод хорошо согласуется с работой N. Geschwind c соавторами (1984), в которой показано, что правши обладают более высоким иммунным статусом, чем левши.

Таким образом, можно заключить, что разным стадиям системных ревматических заболеваний соответствуют различные типы ФМА. На ранних стадиях преобладает левополушарное доминирование, на развернутых – правополушарное доминирование, терминальная стадия характеризуется потерей ФМА.

Модулирующая роль функциональной межполушарной асимметрии в формировании иммунного ответа при ревматических  заболеваниях

Данные разных авторов указывают на роль асимметрии полушарий головного мозга в патогенезе заболеваний, связанных с изменением функциональной активности иммунной системы. Однако, роль правого или левого полушария, как и всей системы межполушарной асимметрии в регуляции активности иммунных процессов нуждается в дальнейшем исследовании. Была исследована взаимосвязь между типами межполушарных отношений и иммунно-биохимическими показателями крови, характеризующими формирование иммунного ответа при ревматических заболеваниях. Наличие такой связи, как и достоверных различий в характеристиках иммунного ответа у больных с разным типом ФМА, является основанием для создания представления о модулирующей роли ФМА в формировании иммунного ответа при развитии системных ревматических заболеваний.

Сравнение средних значений иммунно-биохимических показателей крови у правшей, левшей и амбидекстров было проведено с помощью t-критерия.

Анализировали данные обследования выборки из 47 больных - только ревматоидным артритом (РА) и системной красной волчанкой (СКВ). По результатам измерения УПП  20 человек были отнесены к левополушарным, 13 - к правополушарным, 14 - к эквипотенциальным.

Среднее арифметическое значение концентрации a₂-глобулинов у правополушарных было достоверно ниже (р< 0.05), чем у эквипотенциальных. В то же время активность ЛДГ в крови правополушарных была значительно (p<0.01) выше, чем у левополушарных (таблица 6).

Таблица 6

Среднее значение биохимических показателей у больных СРЗ с разными типами функциональной асимметрии

В таблице указаны средние арифметические значения параметров и ошибки среднего. Выделены значения, имеющие достоверные различия (p<0,05) в пределах строки.

Известно, что a₂-глобулины являются наиболее ярким показателем активности воспалительного процесса. Повышение их уровня у эквипотенциальных по сравнению с правополушарными соответствует результатам наших предшествующих исследований, согласно которым правополушарность и эквипотенциальность характеризуют развернутую и терминальную стадии заболевания (Л.Л. Клименко с соавторами, 1999), в то время как левополушарность соответствует начальной фазе заболевания (Рис.13.).

Рис. 13. Изменение межполушарной разности потенциалов (Td-Ts, мВ) на разных стадиях ревматических заболеваний. Н - контрольная группа.

 Различия в активности ЛДГ у лево- и правополушарных - это, фактически, различия между начальной и развернутой стадиями заболевания. Очевидно, что повреждение тканей у правополушарных больных более выражено, чем у левополушарных, что отражается в различной активности ЛДГ.

При сравнении дисперсий иммунологических и биохимических показателей в обследованных группах различия наблюдались гораздо чаще, чем при сравнении средних арифметических значений. В таблице 7 показана встречаемость дисперсий параметров при сравнении больных, разделенных по нейрофизиологическому критерию (УПП) на группы с различным  полушарным преобладанием УПП.

При сравнении левополушарных и правополушарных больных, дисперсии иммунно- биохимических параметров были достоверно больше у правополушарных (9 случаев) и лишь дисперсия уровня альбумина была больше у левополушарных. При сравнении левополушарных и эквипотенциальных, большие дисперсии чаще наблюдались у эквипотенциальных – 9 случаев, у левополушарных только для активности ЩФ и уровня креатинина дисперсии были больше, чем у эквипотенциальных. При сравнении правополушарных с эквипотенциальнымиами  количество больших дисперсий было примерно одинаково.

Иммунно-биохимические показатели можно условно разделить на две части: характеристики активности воспалительного процесса (уровни иммуноглобулинов, концентрация белка, количество иммунокомпетентных клеток) и показатели повреждения тканей (активность тканевых ферментов в крови и концентрация продуктов белкового метаболизма). Как видно из таблицы 7, параметры, характеризующие активность, - первые 11 параметров - наиболее сильно варьируют в группах правополушарных и эквипотенциальных. Наиболее вариабельными по показателям деструкции тканей оказываются правополушарные, наименее - левополушарные.

Дисперсию показателя можно рассматривать как меру устойчивости системы. В этом случае повышение дисперсии может свидетельствовать о переходном, т.е. неустойчивом состоянии системы. В группе левополушарных, в которой представлены преимущественно больные на начальной стадии заболевания, изменения метаболизма еще невелики и касаются только альбумина - главного неспецифического транспортного белка организма.

В развернутой стадии, характеризующейся инверсией ФМА, неустойчивость захватывает большее число параметров организма и становится в этом смысле системной. Этому состоянию соответствует распространение повреждения тканей и эндотелия сосудов головного мозга в результате аутоиммунной агрессии. Различия в скорости развития процесса повреждения, переход основных иммунных и биохимических параметров в область “патологических” значений отражаются в нарастании дисперсии по этим показателям внутри группы правополушарных.

Терминальная стадия заболевания, ассоциированная с эквипотенциализацией коры полушарий (амбидекстрией) соответствует более устойчивому (чем в группе левшей) состоянию системы, но уже качественно иному, чем вначале, необратимо от него отличающемуся. Этот период СРЗ характеризуется генерализованной атрофией тканей, в том числе ЦНС, и иммунно - биохимические различия между больными уменьшаются по сравнению с левшами, хотя остаются все же больше, чем в группе правшей.

Таблица 7

Встречаемость различий дисперсий иммунно - биохимических показателей в группах левополушарных, правополушарных и эквипотенциальных

Буквами обозначены группы с достоверно (p<0,01, критерий F) большей дисперсией для каждой сравниваемой пары.

П, Л, Э - правополушарные,  левополушарные, эквипотенциальные, соответственно.

СЯ-клетки – сегментоядерные клетки, IG A – иммунноглобулин А, IG G – иммунноглобулин G, IG M – иммунноглобулин М, АЛАТ – аланинаминотрансфераза, АСАТ – аспартатаминотрансфераза, КФК – креатинфосфокиназа, ФЩ – щелочная фосфатаза, ЛДГ – лактатдегидрогеназа.

Для выявления связи ФМА и иммунно - биохимических показателей провели множественный регрессионный анализ. Зависимой переменной взяли межполушарную разность потенциалов (Td-Ts), независимыми - все измеренные в работе иммунологические и биохимические параметры. В результате была получена функция регрессии, включающая показатели (в порядке вхождения в модель): активность ЛДГ, общий белок, число лейкоцитов, концентрация гемоглобина, активность КФК, уровень мочевой кислоты, активность щелочной фосфатазы, концентрация эритроцитов и С-реактивного белка:

(Td-Ts)_{рассч =} 0,40 ЛДГ - 1,5 Hb + 0,56 Моч. к-та - 0,75 ЩФ - 0,46 g-глобулин + 0,19 IgA - 0,23 СРБ - 0,36 Лимфоциты - 0,35 Креатинин

R = 0,97; R²=0,95

Таким образом, тип ФМА, может быть определен и через комплекс иммунно-биохимических характеристик. Этот факт служит подтверждением модулирующей роли ФМА в формировании иммунного ответа.

Структурно-функциональная организация межполушарной асимметрии  при радиационном облучении. Особенности медленной электрической активности головного мозга у ликвидаторов аварии на Чернобыльской АЭС

Нейрофизиологические паттерны при повреждающем действии ионизирующего облучения на организм носят многоуровневый характер. Радиационное поражение головного мозга вызывает структурные, нейрохимические, сосудистые, биоэлектрические, энергетические и многие другие изменения, приводящие в конечном итоге к атрофическим процессам и полному истощению ЦНС.

В ряде клинических и экспериментальных исследований показано, что биоэлектрическая активность головного мозга чрезвычайно чувствительна к радиационному воздействию: зарегистрировано снижение амплитуды вызванных потенциалов, замедление ритмов ЭЭГ и появление судорожных пиковых разрядов (W.L. McFarland et al., 1974; Б.И. Давыдов и др., 1991; E.M. Caparelli-Draquer et al., 1991; Л.К. Обухова и др., 1997).

Облучение вызывает падение артериального давления и снижение церебрального кровотока, что в свою очередь сопровождается снижением температуры мозга. Радиационное воздействие вызывает деструктивные процессы в барьерных механизмах мозга (А.Д. Рева, 1974; Доклад ООН, 1982; Ушаков И.Б. и др.,1987). Возрастание свободнорадикального окисления одновременно со снижением активности ферментов защиты – супероксиддисмутазы и системы глутатионовых ферментов – приводит к увеличению проницаемости мембран нейронов и глии и изменению их электрогенных свойств (В.Ф. Фокин и др., 1989; В.А. Барабой, 1991; De la Torre, 1998). Увеличение проницаемости гематоэнцефалического барьера тесно связано с радиационным повреждением эндотелия капилляров ( Cockerman et al., 1986; Ушаков и др., 1987).

Облучение вызывает глубокие нарушения энергетического метаболизма в ЦНС, сопровождаемые структурными изменениями в митохондриях нервных клеток, разобщением окислительного фосфорилирования и снижением концентрации АТФ в мозге (Е.Pausescu et al., 1974; О.В. Протасова и др., 1997; F. Van Bell, 1998).

Исследования последних лет позволяют рассматривать постоянный потенциал как удобный инструмент для исследования механизма пострадиационного изменения энергетического метаболизма ЦНС (Л.Л.Клименко с соавт., 1999 ).

На данном этапе работы мы исследовали пострадиационные изменения  ФМА и энергетического метаболизма ЦНС у ликвидаторов аварии на ЧАЭС с помощью регистрации и анализа медленной электрической активности головного мозга.

Было обследовано 13 человек – мужчин, средний возраст которых составлял 50 ±1.2 лет, участвовавших в 1986 г. в ликвидации аварии на ЧАЭС. В качестве контроля были проведены измерения УПП у 13 доноров – мужчин такого же возраста, не имевших контакта с радиационным излучением. УПП регистрировали согласно описанной ранее методике. неинвазивно от кожи головы с помощью аппаратно-программного диагностического комплекса "Нейроэнергон-01".

Особенно важным в этом исследовании является факт достоверного различия показателя межполушарной асимметрии – разности потенциалов в правой и левой височных областях (Td – Ts): у ликвидаторов этот показатель в 4 раза выше, чем у доноров, что связано с достоверно более низким, чем у доноров, постоянным потенциалом в правой височной области (таблица 8)

Таблица 8

Средние значения показателей постоянного потенциала коры головного мозга у доноров и ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС

* отмечены достоверно различающиеся значения (р<0,05)

Известно, что правое полушарие мозга больше, чем левое, связано с вегетативными функциями организма и меняет свою биоэлектрическую активность при стрессе различного происхождения (О.С. Адрианов, 1976; Н.Н. Брагина и др., 1981; В.Л. Бианки, 1989). Экстремальное повреждающее воздействие радиации приводит к накоплению токсичных продуктов свободнорадикального окисления, играющих роль неспецифического первичного медиатора радиационного стресса (В.А. Барабой и др., 1992). Адаптация к неблагоприятным воздействиям внешней среды осуществляется под контролем центральной нервной системы; очевидно, что управление многими измененными вегетативными функциями в ходе развития стресс-реализующих реакций происходит на фоне снижения медленной электрической активности различных областей коры головного мозга, в том числе и правого полушария. При сохранении близкого к норме значения постоянного потенциала в левом полушарии высокий показатель межполушарной асимметрии (Td – Ts) у ликвидаторов может быть как показателем высокой пластичности ЦНС, так и отражением мобилизации адаптивных резервов организма в условиях стресса, вызванного облучением (известно, что межполушарная асимметрия является показателем устойчивости ЦНС) (Н.Н. Брагина с соавт., 1981; В.Л Бианки, 1985; 1989; А.В. Черноситов, 1995).

При исследовании нейрофизиологических паттернов как у людей, подвергшихся радиационному облучению в результате аварии на ЧАЭС, так и у здоровых доноров, было показано достоверное различие средних значений постоянного потенциала, зарегистрированного в разных областях мозга. Во всех отведениях, кроме центрального, показатели постоянного потенциала у ликвидаторов были ниже, чем у доноров, что свидетельствует о пострадиационном энергодефиците мозга.

Заключение

Итак, в результате проведенного исследования удалось ответить на заявленные во вступлении вопросы. ФМА – это многоуровневая иерархическая система, внутри которой предыдущий уровень рассматривается как механизм для последующего, более высоко расположенного уровня. Нейрофизиологические, биохимические, энергетические и поведенческие корреляты ФМА находятся между собой в динамическом взаимодействии, их возрастная динамика синхронизирована и взаимообусловлена, а структура связей внутри системы меняется в пространстве и времени. Именно система связей обеспечивает структуру ФМА, поддержание которой требует энергозатрат, меняющихся в процессе старения: энергозатраты  максимальны в репродуктивный период, когда процесс выбора ассоциируется с выполнением генетической программы продолжения вида. ФМА – устойчивая система, она сохраняется и при старении, и при агрессивном радиационном воздействии, однако полушария стареют с разной скоростью и обладают разной чувствительностью к радиационному облучению.

При вовлеченности организма в стресс-реализующий патологический процесс ФМА принимает участие в модуляции иммунного ответа, закономерно изменяясь с развитием аутоиммунного заболевания. Характеризующая ФМА межполушарная разность УПП является  значимым предиктором иммунного ответа и, соответственно, активности и стадии  аутоиммунного процесса. При генерализованной  аутоиммунной агрессии, распространяющейся  в направлении от крови к ткани мозга, затрагиваются все компоненты, принимающие участие в генезе УПП. Иммунные комплексы повреждают стенки сосудов головного мозга, проницаемость мембран эндотелиальных клеток увеличивается, их потенциал уменьшается, процессы повреждения распространяются на глиальные элементы, а затем и на нейроны. Все эти явления происходят несинхронно в разных отделах головного мозга, что вначале приводит к увеличению разброса УПП. Однако при распространении повреждений и расширении очагов атрофии на значительные области головного мозга разнообразие сокращается вследствие тотального повреждения мембран клеток нервной системы. Результатом развития этого драматического сценария становится эквипотенциализация коры мозга, дезинтеграция нервной и иммунной систем, утеря асимметричной организации.

При повреждающем радиационном воздействии ФМА сохраняется, но динамически изменяется вместе с изменением энергообмена. Эти изменения сохраняются и в отдаленные сроки после облучения: спустя 12 лет после аварии на ЧАЭС  мозг ликвидаторов «помнит» о полученном в 1986 году радиационном поражении, демонстрируя пострадиационный энергодефицит, деструкцию межцентральных отношений и, соответственно, ухудшение процессов передачи информации в ЦНС.

Таким образом, все многообразие изменений ФМА и сопряженных с ними изменений иммуно-биохимического статуса организма в конечном итоге служит для оптимизации адаптивных процессов при стресс-реализующем патологическом процессе внешнего или внутреннего генеза. Отводя ЦНС традиционно ведущую роль в процессах управления, можно утверждать, что структурно-функциональная организация межполушарной асимметрии подчинена задаче мобилизации и оптимизации многоуровневого каскада адаптивных реакций, осуществляя управление формированием адаптивными реакциями в пространственно-временном континууме внешних и внутренних воздействий на организм как открытую систему.

Литература

1.     Абрамов В.В. Интеграция иммунной и нервной систем. Новосибирск: Наука, 1991. С. 167.

2.     Абрамов В.В., Абрамова Т.Я. Асимметрия нервной, эндокринной и иммунной систем. Новосибирск: Наука, 1996. С. 97.

3.     Адрианов О.С. О принципах организации интегративной деятельности мозга.-М.:Медицина, 1976.-279 с.

4.     Анисимов В.Н. Солнечные часы старения // Природа.- 1995.- № 10.- С. 3 - 12.

5.     Афифи А., Эйзен С. Статистический анализ: подход с использованием ЭВМ. М.: Мир. 1982. 488 с.

6.     Барабой В.А., Брехман И.И., Глотин В.Г., Кудряшов Ю.Б. Перекисное окисление и стресс. - Санкт- Петербург: Наука. - 1992. -148 с.

7.     Барабой В.А.,Орел В.Э., Карнаух И.М. Перекисное окисление и радиация. - Киев: Наукова думка. - 1991. - 256 с.

8.     Бианки В.Л. Механизмы парного мозга - Л.: Наука, 1989.- 264с.

9.     Биохимия мозга. Под ред И.П. Ашмарина. –С-Пб. 1999. 325 с.

10. Брагина Н.Н., Доброхотова Т.А. Функциональная асимметрия человека. - М.: Медицина. -1981.-288 с.

11. Гаркави Л.Х., Квакша Е.Б., Уколова М.А. Адаптационные реакции и резистентность организма. Ростов-на-Дону: Изд-во Рост. ун-та, 1990. С. 222.

12. Давыдов Б.И., Ушаков И. Б., Федоров В.П. Радиационное поражение головного мозга. - М.: Энергоатомиздат. - 1991. - 240 с.

13. Делъва В.А. Содержание и топография некоторых микроэлементов в головном мозгу человека в норме и патологии. Автореф. дисс.... док. мед. наук. Киев. 1965.

14. Диксон М., Уэбб Э. Ферменты М: Мир. ТТ 1, 2, 3 1982.

15. Дудел Дж., Рюэтт И., Шмидт Р., Янг В. Физиология человека. М.: Мир, 1985. Т.1. С.228.

16. Иванов К.П. Биоэнергетика и температурный гомеостазис. - Л.: Наука. - 1972 - 171с.

17. Иванова М.М., Близнюк О.И., Тодуа Ф.И.  Поражение центральной нервной системы при системной красной волчанке по данным компьютерной томографии // Клин. Мед.  – 1989. – №12. – С. 93-98.

18. Илюхина В.А., Заболотских И.В. Энергодефицитные состояния здорового и больного человека. - С - Пб.: Наука, 1993. - 192 с.

19. Ионизирующее излучение: источники и биологические эффекты. Нью-Йорк: ООН. 1982. 779 с.

20. Карнаухов В.Н. Функции каротиноидов в клетках животных. М.: Наука, 1973. 104 с.

21. Клименко Л.Л. Динамика показателей энергетического метаболизма коры больших полушарий головного мозга в позднем онтогенезе крыс. // Известия АН. Сер. Биол. – 2001. – №2. – С. 213-219.

22. Клименко Л.Л. Многоуровневая организация функциональной межполушарной моторной асимметрии // Биофизика. 1987. Т. 32. В. 4. С. 696.

23. Клименко Л.Л. Температурная асимметрия больших полушарий головного мозга крыс. // Известия АН. Сер. Биол. – 2000. – №6. – С. 721-727.

24. Клименко Л.Л. Фокин В.Ф., Деев А.И., Конрадов А.А. Динамика корреляционных связей между уровнями системы межполушарной асимметрии при старении крыс // Цитология-1994.-Т. 36, № 7.-С. 738.

25. Клименко Л.Л., Грызунов Ю.А., Кудряшова Л.П., Турна А.А., Матвеев Г.Н., Протасова О.В., Максимова И.А., Комарова М.Н., Фокин В.Ф. Активность аутоиммунного процесса при системных ревматических заболеваниях и распределение постоянного потенциала головного мозга // Биофизика.– 1999 – Т. 44, вып. 2.– С. 368-371.

26. Клименко Л.Л., Грызунов Ю.А., Кудряшова Л.П., Турна А.А., Матвеев Г.Н., Протасова О.В., Максимова И.А.. Комарова М.Н., Фокин В.Ф. Постоянные потенциалы головного мозга как нейрофизиологические маркеры аутоиммунного процесса // Биофизика.– 1999.- Т. 44, вып. 2.– С. 372-377.

27. Клименко Л.Л., Деев А.И., Протасова О.В., Конрадов А.А., Фокин В.Ф., Пирузян Л.А. Синхронизация изменений уровня постоянного потенциала и концентрации продуктов перекисного окисления липидов головного мозга в онтогенезе у крыс.// Биофизика. – 1999. – Т.44, вып. 3. – С. 540-544.

28. Клименко Л.Л., Деев А.И., Протасова О.В., Конрадов А.А., Фокин В.Ф. Системная организация функциональной межполушарной асимметрии. Зеркало асимметрии. // Биофизика. – 1999. – Т.44, вып. 5. – С. 916-920.

29. Клименко Л.Л., Деев А.И., Протасова О.В., Фокин В.Ф. Системная организация функциональной межполушарной асимметрии и ее изменение в позднем онтогенезе крыс.// Успехи геронтологии. – 1998. – выпуск 2. – С. 82-89.

30. Клименко Л.Л., Деев А.И., Протасова О.В., Фокин В.Ф., Пирузян Л.А. Динамика функциональной межполушарной асимметрии и половой диморфизм в онтогенезе у крыс. // Биофизика. – 1999. – Т.44, вып. 5. – С. 921-922.

31. Клименко Л., Деев А., Протасова О., Фокин В., Пирузян Л. Асимметрия старения больших полушарий головного мозга крыс.//Биофизика.– 1998 – Т. 43. – Вып. 6.– С. 1063-1065.

32. Клименко Л.Л., Деев А.И., Фокин В.Ф. Корреляция содержания флуоресцирующих пигментов старения в гомогенатах коры мозга крыс с уровнем постоянного потенциала мозга в позднем онтогенезе // Биофизика.- 1987.-№ 4.-С.691-692.

33. Клименко Л.Л., Козлов Л.В., Кудряшова Л.П., Протасова О.В., Максимова И.А., Комарова М.Н., Конрадов А.А., Турна А.А., Союстова Е.Л., Матвеев Г.Н., Фокин В.Ф. Физические критерии патологических процессов. III. Структура корреляционной связи уровня постоянных потенциалов головного мозга с белками сывороточного комплемента при ревматических заболеваниях // Биофизика.– 1999.- Т. 44, вып.1.– С. 128-131.

34. Клименко Л.Л., Коломина Л.Н., Фокин В.Ф. Связь параметров перекисного окисления липидов с уровнем постоянного потенциала головного мозга крыс // Биофизика.- 1987.-№4.-С.689-б90.

35. Клименко Л.Л., Кудряшова Л.П., Протасова О.В., Максимова И.А., Комарова М.Н., Конрадов А.А., Матвеев Г.Н., Фокин В.Ф. Физические критерии патологических процессов. I. Изменение асимметрии функциональной межполушарной на разных стадиях ревматических заболеваний // Биофизика.– 1999.- Т. 44, вып.3.– С. 537-539.

36. Клименко Л.Л., Кудряшова Л.П., Протасова О.В., Максимова И.А., Комарова М.Н., Союстова Е.Л., Турна А.А., Матвеев Г.Н., Фокин В.Ф. Физические критерии патологических процессов. II. Модулирующая роль функциональной межполушарной асимметрии в формировании иммунного ответа при ревматических заболеваниях // Биофизика.– 1998.- Т. 43, вып.6.– С. 1066-1070.

37. Клименко Л.Л., Обухова Л.К., Деев А.И., Протасова О.В., Комарова М.Н., Фокин В.Ф., Пирузян Л.А. Нейрофизиологические и биохимические паттерны функциональной межполушарной асимметрии мышей при нормальном и ускоренном старении. // Клиническая геронтология. – Т.7.– №5-6. С. 30-34.

38. Клименко Л.Л., Протасова О. В., Конрадов А. А., Фокин В.Ф. и др. Микроэлементы в нейрофизиологических механизмах формирования межполушарной асиметрии // Известия РАН. Сер. биологическая. -1995.-№ 4.-С. 422-429.

39. Клименко Л.Л., Протасова О.В, Обухова Л.К., Комарова М.Н., Пирузян Л.А. Динамика уровня постоянного потенциала и микроэлементов в полушариях головного мозга мышей при нормальном и ускоренном старении. // Клиническая геронтология. – Т.7.– №7. С. 23-28.

40. Клименко Л.Л., Протасова О.В., Конрадов А.А, Фокин В.Ф. Пирузян Л.А. Микроэлементы в нейрофизиологических механизмах формирования межполушарной асиметрии // Известия РАН. Сер. биологическая. -1995.-№ 4.-С. 422-429.

41. Клименко Л.Л., Протасова О.В., Максимова И.А., Турна А.А., Матвеев Г.Н., Союстова Е.Л., Комарова М.Н., Фокин В.Ф. Особенности медленной электрической активности головного мозга у ликвидаторов аварии на Чернобыльской АЭС // Известия РАН, сер. Биол. – 1999. – №3. – С. 337-342.

42. Клименко Л.Л., Фокин В.Ф., Деев А.И., Конрадов А.А. Динамика корреляционных связей между уровнями системы межполушарной асимметрии при старении крыс // Цитология-1994.-Т. 36, № 7.-С. 738.

43. Козлов Л.В., Агеев В.П., Сизой М.Н., Мельник Е.И., Дедов И.И., Шамхалова М.Ш., Абугова И.А. Инсулинзависимая активность комплемента в сыворотке больных сахарным диабетом. // Клиническая медицина. – 1991. – №3. – С.60-64.

44. Козлов Л.В., Вавилова Л.М., Голосова Т.В. Микрометод определения факторов комплемента. // Иммунология. –1985. – №3. – С. 66-68.

45. Комаров Ф.И., Коровкин Б.Ф., Меньшиков В.В. Биохимические исследования в клинике. М.: Медицина. 1981. 406 с.

46. Кормейн Р.Х., Асгар С.С. Иммунология и болезни кожи. М.: Медицина, 1983. 254 с.

47. Леутин В.П., Николаева Е.И. Психофизиологические механизмы адаптации и функциональная асимметрия мозга. Новосибирск: наука. 1988. 192 с.

48. Насонова В.А, Соловьев С.К, Иванова М. Клиническая ревматология. М.М Медицина. 1989.

49. Ноздрюхина Л.Р. Биологическая роль микроэлементов в организме животных и человека. М.: Наука. 1977. 183 с.

50. Обухова Л.К, Эмануэль Н.М. Роль свободнорадикальных реакций окисления в молекулярных механизмах старения живых организмов. // Успехи химии. –1983.– Т. 52, № 3. –С. 353-372.

51. Обухова Л.К. Свободнорадикальные механизмы старения в биологической эволюции // Итоги науки и техники. Общие проблемы биологии- 1986.- Т. 5.- С. 36-68.

52. Обухова Л.К., Клименко Л.Л., Соловьева А. С. Изменение функциональной моторной асимметрии при старении и после облучения // Известия РАН. Сер. биологическая.-1997.-№ З.-С. 315-319.

53. Пасечник В.И., Кузнецова Г.Д. Оценка теплопродукции, вызываемой волной распространяющейся депрессии // Биофизика.-1987.- Т. 32, № l.-C. 145-149.

54. Д. Пельц, Ф. Эндрюс Ученые в организациях. Об оптимальных условиях для исследований и разработок. М.: Прогресс, 1973. 471 с.

55. Потапенко А.И., Обухова Л.К. Дефекты вторичной структуры ДНК, опознаваемые нуклеазой S1, и их возможная роль в старении соматических клеток млекопитающих. // Известия Ран. Сер. Биол.– 1992. – №6.- С. 940

56. Протасова О.В., Максимова И.А., Клименко Л.Л., Турна А.А., Конрадов А.А.  Отдаленные последствия действия облучения при ликвидации последствий Чернобыльской катастрофы на концентрацию макро- и микроэлементов в сыворотке крови человека. // Известия АН. Сер биол. – 1997. – №5. – С. 592-595.

57. Рабек Я. Экспериментальные методы в фотохимии и фотофизике. М.: Мир, 1985 С.799-801.

58. Райцес B.C. Нейрофизиологические основы действия микроэлементов. Л. 1981. С. 149.

59. Рева А.Д. Ионизирующее излучение и нейрохимия. М.: Атомиздат, 1974. 274 с.

60. Рунион Р. Справочник по непараметрической статистике: англ. - М: Финансы и статистика, 1982 - 197 с.

61. Селье Г. Очерки об адаптации. М.: Медгиз. 1960. 251 с.

62. Сигидин Я.А., Гусева Н.Г., Иванова М.М. Диффузные болезни соединительной ткани. М. Медицина, 1994. 541 с.

63. Справочник по ревматологии. Под ред. В.А. Насоновой. М.: Медицина, 1978. 256 с.

64. Ушаков И.Б., Карпов В.Н. Изменение проницаемости гематоэнцефалического барьера при комбинированном воздействии Y -облучения и измененной газовой среды // Радиобиология. - 1987. - Т. 33, В. 2 - С. 839-841.

65. Фокин В.Ф. Центрально - периферическая организация функциональной моторной асимметрии: Дис. д-ра биол. наук: 03.00.13 М., 1982. 460 с.

66. Фокин В.Ф., Пономарева Н.В., Андросова Л.В., Секирина Т.П, Нейроимунные отношения при нормальном старении и деменциях Альцгеймеровского типа // Вестник РАМН.- 1996.- №3 - 4.- С. 32 - 39.

67. Фокин В.Ф., Пономарева Н.В., Букатина Е.Е. Уровень постоянного потенциала головного мозга человека в молодом, зрелом и старческом возрасте // Патол. физиол. и экспер. терапия,-1986.- №6.-С.-72-74.

68. Фокин В.Ф., Пономарева Н.В., Гаврилова С.И. Энергетичекий аспект деятельности головного мозга при нормальном старении и болезни Адьцгеймера // Вестник РАМН.- 1994.-№ 1.-С. 39-42.

69. Фокин В.Ф., Пономарева Н.В., Орлов О.Н. и др. Связь электрических реакций головного мозга с процессами перекисного окисления липидов при патологическом старении // Бюлл. экспер. биологии..-1989.- № 6.- С.682-684.

70. Черноситов А. В. Неспецифическая резистентность к экстремальным воздействиям в зависимости от характера функциональных межполушарных отношений: Дис .. д-ра биол. наук. Ростов-на-Дону, 1995. 255 с.

71. Шевелев И.А., Кузнецова Г.Д., Цыкалов Е.Н., Горбач А.М. и др. Термоэнцефалоскопия.- М.: Наука, 1989.- 223 с.

72. Age pigments / Ed. by R.S. Sohal. North Holland: Elseiver, Amsterdam: Biomedical Press, N.Y.: Oxford, 1981. 394 p.

73. Barneod P., Van der Loos H. Direction of handedness linked to hereditary asymmetry of a sensory system // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1993. V. 90. № 8. P. 3246.

74. Betancur C., Neveu, P.J., Vitiello S., LeMoal M. Natural killer cell acttivity is associated with brain asymmetry in male mice // Brain Behav. Immunol. 1991. V. 5. P. 162.

75. Betancur C., Sandi C., Vitiello S. et al. Activity of the hypothalamo-pituitary-adrenal axis in mice selected for left- or right-handedness // Brain Res. 1992. V. 589. P. 302.

76. Bjorkerud S. Isolated lipofuscin granules a survey of a new field. // Advances Gerontol. Res.– 1964.– V. 1.- P. 257.

77. Black M.S., Thomas M.B., Browner R.F. Determination of metal chelates byinnductivety coupled plasma atomic emission spectrometry and application to biological materials //Anal. Chem. 1981. V. 53. № 14. Р. 2224.

78. Bluestein H.G. Nervous system disease in systemic lupus erythematosus// Immunol. Allerg. Clin. N. Amer. – 1988. – V.8., № 2. – Р. 315-329.

79. Bradbury М. The concept of a Blood - Brain Barrier-N-Y-1983.- 479 P.

80. Bures J., Buresova 0., Krivanek J. The Mechanism and Application of Leao Spreading Depression of Elec-troencephalographic Activity. Prague: Acad. Press, 1974.

81. Busto R, Dietrich W.D., Glob. us M.Y. et al. Small differences in intraischemic brain temperature critically determine the extent of ischemic neuronal injury // J. Cereb. Blood Flow Metab-1987-V. 7-№ 6-P. 729-738. - 1990. - V. 15. - N8. - Р. 815 - 820.

82. Busto R.,Dietrich W.D., Globus M.Y. et al. Small differences in intraischemic brain temperature critically determine the extentt ofischemic neuronal injury // J. Cereb. Blood Flow Metab.-1987-V. 7.-№ б-Р. 729-738.

83. Cain D.P., Hargreaves E.L., Boon F. Brain temperature- and behavior-related changes in the dentate gyms field potential during sleep, cold water immersion, radiant heating, and urethane anesthesia / /Brain Res.- 1994-V. 658.-N 1-2-P. 135-144.

84. Caparelli -Draquer E.M., Schmidt S.L. Abscence of population cerebral asymmetries in mice with callosal defects induced by prenatal gamma irradiation // Braz. J. Med. Biol. Res. - 1991. -V. 24. -P. 1233 - 1238.

85. Cеnrасес J. Interaction of the cerebral hemispheres in relation to their functional asymmetry // Bratislav. Lek Listy. - 1991 - V. 92. - P. 515 - 520.

86. Cockerman L.G., Cerveny T.J., Hampton J.D. Postradiation regional cerebral blood flow in primates // Aviat. Space a nd Environ. Med. - 1986. - V. 57, N 6. -Р. -578 - 582.

87. Collins R.L. On the inheritance of direction and degree of asymmetry. In: Cerebral lateralization in nonhuman species. Ed. Glick S.D. N.Y.: Acad.Press; 1985. P.41.

88. Collins R.L. On the inheritance of handedness. I. Laterality in inbred mice // J. Hered. 1968. V. 59. № 1. P. 9.

89. Collins R.L. Reimpressed selective breeding for lateralization of handedness in mice // Brain Res. 1991. V. 564. № 2. P. 194.

90. Collins R When left-handed mice live in right-handed worlds//Science. 1975 V.187 №4172 P.181.

91. De la Torre J.C., Nelson N., Sutherland R.J., Pappas B.A. Reversal of ischemic-induced chronic memory a free radical scavenger-glycolytic intermediate combination // Brain Res .-1998—V. 777, N 1-P. 285-288.

92. Denenberg V. Evolution proposes and ontogeny disposes // Brain Lang. 2000. V. 73. № 2. P. 274.

93. Denenberg V.H. Hemispheric laterality in animals and the effects of early experience // Behav. Brain Sci. 1981. V. 4. № 1. P. 1.

94. Denenberg V., Mobraaten L., Sherman G. et al. Effects of autoimmune uterine/maternal environment on cortical ectopias, behavior and autoimmunity//Brain Res. 1991a.V.563. №1. P. 114.

95. Denenberg V.H., Sherman G.F., Morrison L. et al. Behavior, ectopias and immunity in BD/DB reciprocal crosses // Brain Res. 1992. V. 571. № 2. P. 323.

96. Denenberg V.H., Sherman G.F., Schrott L.M. et al. Spatial learning, discrimination learning, paw preference and neocortical ectopias in two autoimmune strains of mice // Brain Res.1991b. V. 562. № 1. P. 98.

97. Fokin V.F., Ponomareva N. V., Klimenko L.L. Dynamiks of catabolic processes in the human brain and development of psychopathologic reactions in aging and degenerative diseases // Behavioural Pharmacology.-1995.-Vol. 6, Suppl. l.-P. 54-55.

98. Geschwind N,. Behan P. Hormones,handedness and immunity // Immunol. Today.- 1984. – V. 5, №7.– Р.190-191.

99. Glick S.D., Jerussi T.P., Zimmerberg B. Behavioral and neuropharmacological correlates of nigrostriatal asymmetry in rats. In: Lateralization in the Nervous System. Eds. Harnad S., Doty R.W., Goldstein L. et al. 1977. N.Y.: Acad.Press. P.213.

100.                   Gumming G.M. The copper and iron cotent of brain and liver in the normal and hepato-lenticular degeneration // Brain. 1948. V. 71. №1-4. P. 109.

101.                  Gumnit R DS shifts accompanying seizure activity // Handbook of Amsterdam, Elsevier.- 1974a:-V.10, part. A.-P. 66-76..

102.                   Gumnit R. Field potentials in partial seizures.-A reppraisal // Origin of fields potentials: Intern Symposium, Muenster, Germany.-Stuttgart.-1979-P. 183-194.

103.                   Hansen A.J. Effect of anoxia on ion distribution in the brain // Phisiol. Rev. – 1985. – V. 65, N1. – P.101-148.

104.                   Hodgkin A.L. The conduction of the nervous impulse // Liverpool: Univ. Press.-1964.

105.                   Lehmenkuhler A. Interrelationships between DC potentials, potassium activity,p02 and pC02 in the cerebral cortex of the rat // Origin of fields potentials: Intern. Symposmm, Muenster Germany-Stuttgart-1979-P.49-50.

106.                   McFarland W.L., Levin S. Electroencephalographic responses to 2500 rads of whole-body gamma-neutron radiation in the monkey Macaca mulatta // Radiat. Res. -1974.-V. 58, N1.- P.60-73.

107.                   Nandy К. Centrophenoxine: effects on aging mammalian brain. // J. Amer. Geriat. 1978. V. 26. P. 74-81.

108.                   Nakagawa N. Studies on changes in trace elements of the brain related to aging. // Hokkaido Igaku Zasshi. – 1998. V.73. I. 2. P. 181-199.

109.                   Neveu P. Asymmetrical brain modulation of the immune response // Brain Res. 1991. V. 17. № 1. P. 101.

110.                   Neveu P.J., Barneod P., Vitiello S., LeMoal M. Brain modulation of the immune system: association between lymphocyte responsiveness and paw preference in mice // Brain Res. 1988. V. 457. № 2. P. 392.

111.                   Neveu P.J., Betancur C., Barneod P. et al. Functional brain asymmetry and murine systemic lupus erythematosis // Brain Res. 1989. V. 498. № 1. P. 159.

112.                   Palm R., Wahlstrom G., Hallmans G. Age related changes in weight and the concentrations of zinc and cooper in the brain of the adult rat // Lab Anim. – 1990. – V.24, Is. 3. – P. 240-5.

113.                   Pausescu E., Paun C., Teodosiu T. Efecte ale expunerii la radiatii ionizante aspura ultrastructuru si metabolismului creierului de mamifere // Rev. Sanit. Milit. -1974.- N4.-P.325 -334.

114.                   Rajan K.S. Distribution of metal ions in the subcellular fractions of several rat brain areas // Life Sci. –1976.– V. 18. № 4. –Р.423.

115.                   Roy D., Pathak D. N., Singh R. Effect of centrophenoxineon the antioxidative enzymes in varios regionsof the aging rat brain. // Exper. Gerontology. –1983.– V. 18, № 3.– Р. 185-187.

116.                   Sandstead H.H. A brief history of the ifluence of trace elements on brain function // Am. J Clin Nutr. – 1986.– V.43, Is. 2.– P.293-298

117.                   Somjen G.G, Rosenthal M. Evoked sustained potentials and oxidation of intramitochondrial enzymes in normal and in pathological states // Origin of fields potentials: Intern. Symposium,  Muenster, Germany.-Stuttgart.-1979.-P. 164-174.

118.                   Takeda, A., Akiyama, T., Sawashita, J., Okada, S. Brain uptake of trace metals, zink and manganese, in rats // Brain Res. - V. 640, I. 1-2, P. 341-344.

119.                   Talan M.I., Engel B.T. Temporal Decreaseof Body Temperture in Middle-aged C57BL/6J MiceY// J. ofGerontol.-1986-V. 41, N 1-P. 8-12.

120.                   Van Bel F., Shadid M., Dorrepaal C.A, Fontijn J. and all. Effect of allopurinol on postasphyxial free radical formation, cerebral hemodinamics, and electrical brain activity//Pediatrics.-l 998.-N101 .-P. 185-193

121.                   Wheller K.T., Wierowski S.V., Ritter P. Are inducible components involved in repaire irradiated neuronal and brain tumor DNA? // Int. Radiat. Biol. – 1981. – V. 40. – P.293.